Cell Rep丨张文清/刘伟/黄志斌/马宁团队：红细胞如何感知心跳，松开生命奔流的“锚索”?

功能性循环系统的建立是哺乳动物胚胎生存和生长的先决条件，也是胚胎发育中形成的第一个器官系统。而血液循环的启动，更是生命从静默走向奔腾的关键临界点。在小鼠胚胎中，卵黄囊血岛的血管内皮与原始红细胞同步发育，随着心脏搏动启动，原始红细胞穿过尚未完全闭合的血管网络进入循环。这一过程既依赖血管的重塑，也需要心跳产生的剪切应力推动红细胞重新分布，心脏、血管与红细胞的发育命运在此高度交织。

长期以来，学界对红细胞如何从血管壁脱离、同步汇入血流的分子机制始终不明，甚至默认这是一个被动的流体力学过程。但张文清团队的研究发现，心脏搏动初期，多数红细胞竟会 “原地踏步”般停滞于血管壁，直至特定时刻才同步汇入血流——这一现象表明， 循环启动的 过程存在一个主动调控的“解粘”开关。

近日，华南理工大学张文清/刘伟/黄志斌团队联合南方医科大学马宁团队在Cell Reports发表 题为Shear Stress Induced Piezo1 Activates CD99L2 to Facilitate the Initiation of Blood Circulation的 重磅研究成果，阐明了红细胞主动参与血液循环起始的分子机制，证实心脏首次搏动后，原始红细胞并非被血流简单“冲走”，而是通过精密的分子信号调控完成主动“解粘”，由此开启生命的首次血液循环。

此次研究中，团队通过小鼠单细胞 RNA测序筛选， 有意思的是 ，意外发现原本调控中性粒细胞迁移的中性粒细胞黏附分子CD99L2，竟在红系前体细胞中高表达。要知道，CD99L2是传统认知中的白细胞特异标志物，其在红细胞中的高表达本身就超出了既有认知。 更有趣的是 ，其表达模式与血液循环启动的时间窗高度契合：小鼠胚胎E7.75时，CD99L2在原始红细胞中开始表达，E8.25达到峰值，恰好对应红细胞进入循环的关键阶段；在斑马鱼模型中，CD99L2同样在血液循环启动前（22 hpf ）富集于红细胞前体，32 hpf 循环建立后便迅速下调，呈现出严格的时空特异性表达特征。

反直觉的是 ，功能实验进一步证实了 CD99L2的特殊作用：斑马鱼中敲低cd99l2后，红细胞非但没有“粘不住”，反而像被“胶水”粘住一般，牢固粘附于血管壁，形成典型的“红细胞滞留”表型，心脏和头部区域完全检测不到循环的红细胞；透射电镜下可见，正常胚胎中红细胞与血管壁在血流启动时彻底分离，而cd99l2缺陷型胚胎的红细胞仍紧密黏附于血管内皮，且细胞形态出现明显异常。更关键的是，仅在血液循环启动前（24 hpf ）诱导cd99l2过表达，即可完全挽救红细胞滞留的缺陷表型，而循环启动 后再进行过表达则毫无效果，这一结果直接印证了 CD99L2在循环起始关键窗口期的决定性作用。同时，CD99L2的缺失还会导致红细胞成熟受阻、血红蛋白活性下降、凋亡率升高，最终引发溶血性贫血，揭示其兼具调控红细胞脱黏附和成熟的双重功能。这些结果彻底颠覆了以往认知：CD99L2并非发挥传统粘附分子的作用，而是红细胞“启航”的关键开关——其缺失会导致红细胞被牢牢“锚定”于血管壁，无法响应血流启动的信号。

团队进一步深入解析了 CD99L2调控红细胞脱黏附的分子机制：作为跨膜蛋白，CD99L2可通过胞内区域与β-连环蛋白直接结合，并将其锚定在红细胞膜上，阻止其发生异常核移位。当CD99L2缺失时，β-连环蛋白会进入细胞核，与TCF3/TCF4形成复合物并激活rapgef4转 录，进而启动Rap1信号通路，导致cdh15、jam2a等黏附分子持续高表达，让红细胞与血管内皮的黏附状态被彻底“锁定”。实验验证显示，抑制β-连环蛋白的核进入或敲低rap1a，均可显著恢复缺陷型胚胎的 正常血液循环，证实 β-连环蛋白-Rap1通路是CD99L2下游的核心效应通路。

该研究阐明了 CD99L2表达的上游调控机制——心跳产生的剪切应力正是触发这一通路的原始动力。团队通过斑马鱼模型实验发现，心跳产生的剪切应力可激活红细胞膜上的机械敏感离子通道Piezo1，引发Ca² ⁺ 内流后，再通过ERK1/2信号通路精准调控cd99l2的转录表达。当使用抑制剂或Cas9技术阻断Piezo1或ERK1/2的功能时，cd99l2的表达会显著降低，红细胞无法完成脱黏附，血液循环也完全无法启动；而激活Piezo1则可上调cd99l2的表达 ，恢复红细胞的正常 “启航”。这一完整的机械信号转导通路（剪切应力→Piezo1→Ca² ⁺ → ERK1/2 → CD99L2），在小鼠、斑马鱼及人K562、U2-OS细胞系中均得到验证，表明其在脊椎动物中具有高度的跨物种保守性。

该研究构建了 “机械力信号-分子调控-红细胞行为”的血液循环起始调控网络，揭示了CD99L2作为机械力响应分子，在发育造血过程中的机械敏感检查点作用，为干细胞niche退出机制研究提供了全新范式。在临床应用层面，研究发现的Piezo1-ERK1/2-CD99L2轴，为先天性红细胞生成异常性贫血、镰状细胞贫血等红细胞黏附异常相关疾病，提供了全新的潜在治疗靶点，为相关疾病的诊疗研发奠定了重要理论基础。

这项成果并非依靠经费堆砌的 “大制作”。研究团队利用已报道的单细胞测序数据，结合斑马 鱼这一经典且廉价的模式生物，以极低的成本解决了困扰发育生物学领域多年的“大问题”。四位审稿人一致评价该研究为 “非常有趣且执行完美（ very interesting and well executed） ”的工作，盛赞其实验设计逻辑严密、研究发现新颖独特。从发现“反直觉表型”到完成“机制闭环验证”，该研究不仅为镰状细胞贫血等红细胞黏附异常疾病提供了新的治疗思路，更彰显了基础研究中“小而美”的力量——有时，解开生命谜题的关键钥匙，就藏在对经典实验模型的深度挖掘与精准解析中。

华南理工 大学 张文清、刘伟、黄志斌 ，南方医科大学 马宁 为 该论文的 共 通讯作者。 华南理工大学博士生卢 荆澳 、 赵隽 ， 硕士生 唐昕 为论文的共同第一作者。 该研究得到华南理工大学王强教授的大力支持 。未来，研究团队将进一步探索内皮细胞与红细胞的协同调控机制，深入解析该通路在人类血液疾病中的临床意义，推动基础研究向临床应用的转化。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117200

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