重新“唤醒”抗癌力量！《科学》子刊新进展，为白血病治疗带来新方向

来源：学术经纬

在抗击癌症的研究中，科学家们一直将目光聚焦于那些“出故障”的基因，例如某些突变导致抑癌基因功能丧失，或是让致癌基因变得过度活跃。然而，一些针对急性髓系白血病（AML）的研究发现，有些癌细胞中的抑癌基因本身并没有发生突变或出现功能损伤，它们似乎只是被癌细胞“沉默”了。

换句话说，癌细胞主动关闭了这些抑癌基因的表达过程。如果能够重新激活这些抑癌基因，那么就有望恢复细胞原本的控制机制，让其自行控制增殖行为。

在近期的《科学-转化医学》期刊上，来自美国杰克逊实验室（JAX）的研究团队探索了这一路径的可能性。他们发现了一个在AML中被表观遗传沉默的关键抑癌基因ZBTB7A。此外，研究还开发出一种创新策略，通过抑制KDM4酶来重新激活该基因，从而阻止白血病进展，且不影响正常造血功能。这一发现为AML的治疗开辟了新的方向。

据论文介绍，ZBTB7A负责编码一种转录抑制因子，在正常情况下能够抑制炎症信号通路、促进髓系细胞分化，并遏制白血病进展。然而，研究团队发现，AML细胞通过两种机制抑制了ZBTB7A的表达。

首先，AML细胞产生了一个ZBTB7A的mRNA异构体，在一端具有更长的非翻译区。这个延长的部分包含了特定序列，能够招募一种RNA降解因子。两者结合会加速mRNA降解，导致ZBTB7A蛋白水平下降。

另外，AML细胞会启动KDM4酶的表达活性。作为ZBTB7A的负调控因子，KDM4酶能够改变DNA在细胞核内的包装方式，从而抑制ZBTB7A的转录。

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AML细胞为何会选择抑制ZBTB7A的功能呢？研究团队发现当ZBTB7A缺失后，会导致大量炎症相关基因的异常激活，包括肿瘤坏死因子α（TNFα）、白细胞介素1β（IL-1B）、髓过氧化物酶（MPO）和基质金属蛋白酶9（MMP-9）。这些炎症因子的过量分泌，创造了一个促进白血病细胞更新和增殖的微环境。

研究者指出，ZBTB7A的下调会导致一种促进癌症生长的过度炎症状态。而通过干预AML的这一机制，有望使AML细胞分化成会正常死亡的髓系细胞。研究团队尝试使用了一种KDM4抑制剂处理AML细胞。结果显示，ZBTB7A的表达量显著增加，AML细胞发生了髓系细胞分化过程，同时会诱导细胞发生凋亡。

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在AML小鼠模型中，每日口服KDM4抑制剂治疗30天后，可以显著延缓白血病进展，延长小鼠的生存期。治疗还能降低骨髓、外周血中癌细胞的比例。在正常小鼠中，相同剂量的药物治疗未改变造血干细胞和祖细胞的组成比例，对正常造血没有明显毒性。

研究人员指出，目前的临床数据显示，ZBTB7A基因本身在绝大多数AML患者中未检测到发生突变。因此它的基因沉默现象很可能是可逆的表观遗传事件。通过KDM4抑制剂干预，来恢复内源性的抑癌功能，有望成为一种治疗AML的新思路。未来，研究团队计划进一步探索该策略的有效性和安全性，助力尽早推动临床验证以造福患者。

参考资料：

[1] Alexander Arnuk et al, Epigenetic reactivation of the tumor suppressor ZBTB7A by KDM4 inhibition in human acute myeloid leukemia, Science Translational Medicine (2026). DOI: 10.1126/scitranslmed.ady2936