Cell子刊：中山大学李明强/陶玉/张琪合作开发Flip/NK细胞疗法，用于实体瘤治疗

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

过继自然杀伤（NK）细胞疗法，是癌症免疫治疗领域中迅速发展的前沿方向。与 T 细胞不同，NK 细胞通过整合来自表面受体的激活和抑制信号来介导肿瘤识别和细胞毒性作用，其功能独立于抗原呈递和主要组织相容性复合体（MHC）的表达。

尽管 NK 细胞疗法在急性髓系白血病等血液系统恶性肿瘤的临床试验中已显示出令人鼓舞的结果，但其对占据癌症绝大多数的实体瘤的疗效仍有限。这一不足主要归因于实体瘤肿瘤微环境（TME）中多种免疫逃逸机制，尤其是肿瘤细胞中上调的 NK 细胞抑制性配体和丰富的免疫抑制性细胞因子。

2026 年 4 月 9 日，中山大学附属第三医院李明强研究员、陶玉研究员、张琪教授及北京化工大学梁瑞政教授作为共同通讯作者，在 Cell 子刊Cell Biomaterials上发表了题为：Fusogenic liposome-engineered natural killer cells for solid tumor therapy 的研究论文。

该研究利用融合性脂质体（Flip）在一步内同时改造 NK 细胞的表面和细胞质，Flip 将 苯硼酸（PBA）递送至 NK 细胞表面（掩蔽肿瘤唾液酸，恢复 NK 细胞的识别和细胞毒作用），同时将 galunisertib 递送至 NK 细胞的细胞质中（阻断 TGF-β 信号转导，在肿瘤中保持 NK 细胞活化状态），在临床前模型中，这种多功能的工程化 NK 细胞不仅更有效地消除了实体瘤，还促进了适应性 T 细胞反应，表明其具有更广泛的免疫激活作用。这项研究为用于实体瘤和其他复杂疾病微环境的下一代过继细胞免疫疗法指明了方向。

过继自然杀伤（NK）细胞疗法常常受到实体瘤肿瘤微环境（TME）中的多种免疫抵抗机制的阻碍，因此，需要开发多功能的 NK 细胞。

在这项最新研究中，研究团队提出一种融合性脂质体（Fusogenic Liposome，Flip）工程化的自然杀伤（Flip/NK）细胞，以应对这些实体瘤中的免疫抑制性微环境的挑战。

通过与自然杀伤（NK）细胞膜融合，Flip 将转化生长因子 β 受体 I（TGF-βRI）抑制剂 galunisertib（GST）递送至 NK 细胞质中，同时将苯硼酸（PBA）修饰的脂质锚定在 NK 细胞表面。进入细胞质中的 GST 能够有效抑制细胞内转化生长因子-β（TGF-β）信号通路，从而增强自然杀伤（NK）细胞对肿瘤微环境中 TGF-β 诱导的免疫抑制的抵抗能力。与此同时，在表面结合的 PBA 靶向肿瘤相关唾液酸，增强 NK 细胞的识别能力，并减轻抑制信号。

当回输到小鼠体内时，Flip/NK 细胞能够有效抑制 SNU449、HepG2-Luc 和 4T1-Luc 肿瘤的生长，甚至激活 T 细胞免疫，产生协同抗肿瘤效果。

总的来说，该研究开发的“Flip/NK”策略为个性化和多功能 NK 细胞工程以增强针对实体瘤的过继细胞免疫疗法提供了有前景的新方法。

此外，Flip 方法具有模块化特性，可通过不同的靶向配体或有效载荷进行定制，以匹配患者的肿瘤特征，这为个性化和多重细胞疗法提供了一种新策略。通过克服多个免疫抑制障碍，这项工作为实体瘤及其他复杂疾病微环境的下一代过继细胞免疫疗法指明了方向。

该研究的亮点：

• 融合性脂质体（Flip）可在一步内同时改造 NK 细胞的表面和细胞质；

• Flip 将 PBA 递送至 NK 细胞表面，并将 galunisertib 递送至其细胞质中；

• 表面修饰的 PBA 掩蔽了肿瘤唾液酸，恢复 NK 细胞的识别和细胞毒作用；

• 细胞质中的 galunisertib 可阻断 TGF-β 信号转导，从而在肿瘤中保持 NK 细胞活化状态。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(26)00104-2