别让糖尿病和抑郁“联手毁脑”！湖南中医药大学王宇红等揭示左归降糖解郁方如何科学护脑

糖尿病和抑郁症常常“结伴而行”很多糖尿病患者会情绪低落、兴趣减退，甚至发展为临床抑郁；而长期抑郁又可能加重血糖紊乱，形成恶性循环。更令人担忧的是，这两种疾病共同作用时，还可能损伤大脑，尤其是与记忆和情绪密切相关的海马区，导致神经元死亡。

基于此，湖南中医药大学科技创新中心王宇红、湖南省中医药研究院附属医院柳卓研究团队在《Digital Chinese Medicine》杂志发表了“Zuogui Jiangtang Jieyu Formula ameliorating hippocampal neuronal apoptosis in diabetic rats with depression by inhibiting JNK signaling pathway”揭示了左归降糖解郁方通过抑制JNK信号通路改善糖尿病合并抑郁大鼠海马神经元凋亡。

左归降糖解郁方可显著降低糖尿病抑郁模型大鼠的血糖和糖化血红蛋白，改善抑郁样行为并减轻海马神经元损伤与凋亡。其机制与下调Bax、caspase-3，上调Bcl-2并抑制JNK/Elk-1/c-fos信号通路活化密切相关。JNK通路抑制可模拟其疗效，而JNK激动剂则逆转其作用，证实该方通过靶向JNK通路发挥降糖、抗抑郁及神经保护多重效应。

图一 左归降糖解郁方有效降糖并改善抑郁样行为

糖尿病合并抑郁的大鼠既表现出高血糖，又出现绝望、活动减少等抑郁样行为。

本研究发现，与正常大鼠相比，模型组血糖、胰岛素和糖化血红蛋白明显升高，同时活动减少（旷场实验，）、强迫游泳（）不动时间延长。而给予左归降糖解郁方（尤其是高、中剂量）或二甲双胍联合氟西汀后，不仅血糖指标显著改善，抑郁样行为也明显缓解。大鼠更活跃、更少“放弃”。

这表明左归降糖解郁方兼具良好的降糖和抗抑郁作用。

图二 左归降糖解郁方对糖尿病合并抑郁大鼠海马神经元凋亡的影响

TUNEL染色显示，糖尿病合并抑郁大鼠海马CA1区的凋亡细胞显著增加。

同时，促凋亡蛋白Bax和活化的caspase-3表达水平显著升高，而抗凋亡蛋白Bcl-2表达明显降低。给予左归降糖解郁方高剂量或二甲双胍联合氟西汀治疗后，神经元凋亡数量显著减少，Bax和活化caspase-3的表达水平下降，Bcl-2表达升高。所有给药组的Bax/Bcl-2比值均显著降低。目标分子的mRNA表达水平也进一步验证了上述结果。

这些结果表明，左归降糖解郁方能有效缓解糖尿病大鼠的抑郁状态，凸显了深入研究其调控凋亡相关蛋白具体通路的必要性。

图三 左归降糖解郁方联合茴香霉素对糖尿病合并抑郁大鼠行为表现及海马形态的影响

为验证JNK通路的作用，研究使用JNK抑制剂SP600125和激动剂茴香霉素。

结果显示：抑制JNK可改善糖尿病抑郁大鼠的活动能力、减少绝望行为并减轻海马神经元损伤，增加尼氏小体；而激活JNK则抵消了左归降糖解郁方对行为和神经结构的保护作用。

电镜和染色进一步证实，左归降糖解郁方与SP600125均能显著减少神经元凋亡，而茴香霉素会逆转这些益处，说明该方通过抑制JNK发挥神经保护作用。

图四 左归降糖解郁方通过抑制JNK/Elk-1/c-fos信号通路发挥降糖和抗抑郁作用

为探究JNK通路的作用，研究通过Western blot检测发现：JNK抑制剂SP600125可上调抗凋亡蛋白Bcl-2，同时显著降低Bax、活化caspase-3及p-JNK、Elk-1和c-fos的表达；而JNK激动剂茴香霉素则几乎完全抵消了左归降糖解郁方对这些蛋白的调节作用（仅Elk-1仍较低）。

结果表明，左归降糖解郁方主要通过抑制JNK通路及其介导的神经元凋亡，发挥治疗糖尿病合并抑郁的作用。

总结

左归降糖解郁方通过抑制JNK/Elk-1/c-fos信号通路，有效减轻海马神经元凋亡。这一有益作用可被特异性JNK激动剂所逆转，表明JNK信号通路在左归降糖解郁方治疗作用中具有关键地位。此外，该方剂在降低血糖水平和缓解抑郁样行为方面的积极作用也与其对JNK信号通路的调控密切相关。这些发现凸显了左归降糖解郁方作为同时干预糖尿病与抑郁症状的双重功效治疗策略的潜力，为其作用机制和临床应用提供了重要依据。

文章来源：

DOI: 10.1016/j.dcmed.2024.09.010

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