难溶药物如何实现口服给药？关键在于这些技术

编者按：随着药物研发不断向更复杂的化学空间拓展，越来越多候选药物面临水溶性不足、口服吸收受限等挑战。尤其是在蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）、大环肽等“超越五规则”（beyond rule of five，bRo5）分子不断涌现的背景下，传统口服制剂策略已难以满足新一代药物的开发需求。近年来，无定形固体分散体（amorphous solid dispersions，ASD）与脂质基制剂（lipid-based formulations，LBF）逐渐成为提升难溶药物口服生物利用度的两类核心策略，其中以喷雾干燥分散（spray-dried dispersion，SDD）为代表的先进制剂技术，正在为复杂分子的口服递送提供新的解决路径。与此同时，如何将这些制剂理念转化为可规模化、可持续的工业化方案，也成为推动创新药研发的重要环节。近日，《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery对难溶药物口服递送制剂策略的最新进展进行了系统综述。本文将基于该综述内容，为读者介绍ASD、LBF及SDD技术在提升药物生物利用度方面的应用。

在药物研发的早期阶段，科学家们越来越频繁地遇到一个问题：药物不易溶解于水。

对于口服药物而言，这意味着其在胃肠道中的溶解速度受限，进入血液循环的药物量随之减少，从而影响治疗效果。如何让这些“难溶药物”在人体内顺利释放并被有效吸收，已成为现代制剂科学亟待解决的重要课题。

在过去几十年里，研究人员开发了多种策略来改善药物溶解度并提升吸收效率。其中，无定形固体分散体（ASD）与脂质基制剂（LBF）逐渐成为应用最广泛的两类口服溶解度增强策略。而在ASD技术体系中，喷雾干燥分散（SDD）技术正发挥着越来越重要的作用，成为帮助复杂药物实现口服给药的重要工具。

为什么越来越多药物难以口服？

传统小分子药物通常具有较好的溶解性和吸收能力，因此可以通过简单的片剂或胶囊实现口服给药。然而近年来，药物研发逐渐进入更复杂的化学空间。例如：

• 蛋白降解靶向嵌合体

• 大环肽

• 高疏水性小分子

这些分子往往具有更高的分子量、更强的疏水性以及更加复杂的结构特征，因此通常属于“超越五规则”（bRo5）的化学空间。

这类分子的共同挑战在于：溶解度低、通透性有限，难以通过口服实现有效吸收。因此，仅依靠分子结构优化往往难以解决问题。制剂技术需要在其中发挥关键作用，通过改变药物在体内的释放方式，帮助这些复杂分子实现有效递送。

两种主流策略：ASD与LBF

在众多提升溶解度的方法中，ASD与LBF已成为应用最为广泛的两类策略。

ASD：让药物保持无定形状态

ASD的核心思路是将药物分子分散于聚合物基质中，使其保持无定形（amorphous）状态。

与晶体结构相比，无定形药物通常具有更高的表观溶解度，因此在进入胃肠道后更容易形成高浓度溶液，从而提升吸收效率。此外，聚合物还可以抑制药物重新结晶，使超饱和溶液能够维持更长时间，从而进一步提高药物的体内暴露水平。

LBF：让药物“藏”在脂质体系中

与ASD不同，LBF通过将药物溶解在油脂、表面活性剂及共溶剂组成的体系中，在胃肠道环境中形成乳化或胶体结构，使药物保持在溶解状态。这些脂质体系可以：

• 提高药物在肠道液体中的溶解度

• 促进药物从制剂中释放

• 为吸收提供稳定的药物储库

尽管结构形式不同，但ASD与LBF有着共同的目标：在胃肠道中形成并维持超饱和药物溶液，从而提高自由药物浓度并促进吸收。

SDD：ASD技术中的关键工艺

在ASD体系中，常见的制备方法主要包括：

• 喷雾干燥（spray drying）

• 热熔挤出（hot melt extrusion）

其中，喷雾干燥技术因其良好的适应性以及可规模化生产的优势，已成为应用最广泛的制备方法之一。通过该工艺制备得到的制剂被称为喷雾干燥分散。

在这一过程中，药物与聚合物首先溶解于溶剂体系中，再通过喷雾干燥形成微米级颗粒，使药物在聚合物基质中实现均匀分散，从而获得稳定的无定形分散体系。

SDD颗粒工程：不仅仅是干燥

喷雾干燥不仅是一个简单的干燥过程，更是一种重要的颗粒工程技术。研究表明，通过调节喷雾条件和配方组成，可以获得不同形貌的颗粒，像是皱缩的“葡萄干状”颗粒，或中空的“气球状”颗粒。这些颗粒结构会直接影响：

• 粉体流动性

• 压片性能

• 制造稳定性

• 下游生产效率

因此，在工业开发过程中，SDD制备往往需要与片剂处方设计进行协同优化，以实现最佳的生物性能和生产效率。例如，通过同时优化SDD颗粒结构与片剂配方，可以在保持稳定性和生物利用度的同时显著减少患者需要服用的药物数量。

面向PROTAC与大环肽的新机遇

随着PROTAC、大环肽等复杂分子的不断出现，传统口服制剂正面临越来越大的挑战。这些分子通常具有高分子量、强疏水性、较差的膜通透性，因此更难通过常规片剂实现有效吸收。在这种情况下，ASD与SDD技术提供了一种重要解决方案。通过在胃肠道中形成持续的超饱和药物溶液，这些制剂能够维持较高的自由药物浓度，从而提高吸收效率。对于许多bRo5分子而言，这类制剂策略正在成为实现口服给药的重要路径。

制剂技术正在不断融合

值得注意的是，ASD与LBF这两种技术并不是彼此孤立发展的。

近年来，研究人员开始在ASD体系中引入表面活性剂，或在LBF体系中加入聚合物，以进一步扩大制剂设计空间。随着药物分子结构日益复杂，这种技术融合趋势也将愈发明显。

未来，制剂科学的目标将不仅仅是“改善溶解度”，而是通过更加精细化的设计，使复杂药物能够在人体内以更理想的方式释放和吸收。

而随着药物研发不断向更加复杂的分子结构迈进，口服递送能力正逐渐成为决定新药开发成败的重要因素之一。与此同时，喷雾干燥分散技术在难溶药物口服递送中的价值不断凸显，如何将这一制剂策略高效转化为稳定、可规模化的工业解决方案，也成为药物开发过程中越来越重要的一环。从工艺开发到生产放大，再到临床和商业化阶段的持续供应，企业需要具备完整的技术平台与成熟的制造体系，才能充分发挥SDD技术在提升药物生物利用度方面的潜力。在这一背景下，具备一体化研发与生产能力的平台，正帮助创新药企业将先进制剂理念快速转化为可落地的开发路径。

药明康德旗下合全药业（WuXi STA）依托完善的一体化制剂开发与生产平台，建立了覆盖研发早期至商业化阶段的喷雾干燥分散技术体系，为难溶性小分子药物的生物利用度提升提供系统性解决方案。SDD作为当前提升低溶解度化合物口服吸收的关键技术之一，通过将活性成分以无定形状态分散于聚合物基质中，有效改善溶解性与体内暴露水平。基于跨职能协同团队，合全药业可实现原料药与制剂开发并行推进，从临床前研究到商业化生产阶段持续加速项目进程，兼顾效率与成本优势。平台配备多规格喷雾干燥设备，支持从实验室规模（50 mg–1 kg）到临床及商业化生产（1–100+ kg）的无缝放大，并可开发片剂、胶囊、粉剂及颗粒剂等多种口服剂型，满足不同分子特性与临床需求。依托全球持续扩展的产能与成熟的工艺经验，团队已累计完成大量生产批次，能够在保证质量一致性的前提下实现快速技术转移与规模化制造，为合作伙伴在IND申报、临床推进及上市准备过程中提供稳定、灵活且可持续的生物利用度赋能支持。

参考资料：

[1] Ueda K, Porter CJH, Goodwin A, Taylor LS. The expanding role of formulations to enable oral delivery of poorly water-soluble drugs. Nat Rev Drug Discov. 2026 Apr 2. doi: 10.1038/s41573-026-01407-5. Epub ahead of print. PMID: 41927892.

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