浙大二院Nature突破！精准免疫细胞疗法逆转心衰重构

*仅供医学专业人士阅读参考

百年名院厚积薄发，为全球心衰治疗贡献“中国方案”。

撰文：医学界报道组

审核专家：胡新央教授

2026年4月8日，浙江大学医学院附属第二医院胡新央教授团队与徐洋教授团队在全球顶级期刊《自然》（Nature）上发表了一项重磅原创研究（图1）[1]。该研究首次开发了一种兼具病灶靶向与多重免疫抑制功能的工程化树突状细胞（iCDC），在多个心衰动物模型中成功逆转了心肌纤维化、显著改善了心脏功能，为全球数千万心衰患者带来了真正意义上的“精准免疫治疗”新希望。

图1 研究截图

01

心衰治疗：炎症与纤维化的恶性循环

对于心血管内科医生而言，心衰的治疗困境众所周知：现有药物和介入手段虽能改善血流动力学，但很难从根本上阻止心肌纤维化和心室重构的进展。

心肌梗死或压力超负荷后，心脏局部会触发一系列复杂的免疫反应。在急性期，这种炎症反应具有保护作用；但当其失调或持续存在时，便会驱动病理性重构——表现为持续性炎症、间质纤维化和收缩功能丧失。目前临床尝试的抗炎策略，如秋水仙碱或抗白介素-1β单抗，因存在全身性免疫抑制、疗效短暂或脱靶效应等问题，应用受限。

有没有一种方法，既能精准抑制心脏病灶的过度免疫反应，又不影响全身的免疫防御功能？这项研究给出了答案。

02

破局之道：工程化树突状细胞的双重改造

研究团队对免疫系统的关键调控细胞——树突状细胞（DC）进行了两大工程化改造，构建了一种名为iCDC的新型细胞疗法。

1

病灶靶向

研究发现，心脏损伤后，梗死及周边区域的成纤维细胞会高表达一种叫做成纤维细胞活化蛋白（FAP）的标志物。团队在DC表面装载了识别FAP的单链抗体（scFv）（图2I）。这一设计使iCDC能够特异性富集到受损心肌。体内荧光成像证实，iCDC在梗死心脏中于注射后第3天达到富集高峰，并可持续至第7天，而缺乏FAP-scFv的对照组细胞心肌信号极弱。

图2 iCDC设计及构建、心脏表型验证、机制探究及转化探索

2

多重免疫抑制

团队在iCDC内共表达了细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）、程序性死亡配体1（PD-L1）和白介素10（IL-10）这三个免疫抑制分子。数据显示，与对照组相比，iCDC分泌的IL-10和CTLA-4水平显著升高，而促炎所需的共刺激分子CD80、CD86及主要组织相容性复合体II类分子（MHC-II）表达则大幅下降。功能上，iCDC显著抑制了T细胞的增殖与活化，并有效诱导调节性T细胞的产生。

03

多模型验证：从心肌梗死到压力负荷的全面保护

研究团队在多个小鼠模型中系统验证了iCDC的疗效。

在心肌梗死模型中，iCDC组较心肌梗死对照组射血分数（EF值）42.76%有显著提升，同时，治疗组的左心室收缩末期内径和舒张末期内径均显著改善。组织学检查显示，iCDC显著减少了梗死区和远端区的纤维化面积（图3），梗死区存活的心肌肌钙蛋白I（cTnI）阳性心肌细胞增多。值得注意的是，去除FAP-scFv组分后，上述保护作用消失，证实靶向性是疗效的关键。

图3 梗死区和远端区的纤维化面积减少

在缺血再灌注损伤模型中，结果显示iCDC治疗在12周内持续改善了心功能，减少了纤维化面积，并促进了缺血区域的血管新生。

在主动脉缩窄（TAC）诱导的压力超负荷心衰模型中，iCDC治疗显著改善了8周时的EF值和短轴缩短率（FS%），减少了心肌纤维化，并延长了小鼠生存期。尤为关键的是，对于EF值已低于40%的晚期心衰小鼠，iCDC治疗仍能在4周内显著恢复心功能，并改善生存率。

为评估临床转化潜力，研究团队在食蟹猴心肌梗死模型中进行了验证。治疗后3个月，超声心动图显示iCDC组的EF值为51.79%，而心肌梗死对照组为42.76%；EF值变化量在iCDC组为+8.23%，对照组为-3.71%（图4）。心脏磁共振评估也证实了EF值的显著改善，并显示梗死面积呈缩小趋势。

图4 超声心动图评估结果

04

机制揭秘：多维度重塑心脏免疫微环境

为何iCDC能有如此持久的效果？单细胞测序揭示了深层机制：

首先，诱导调节性T细胞扩增。iCDC能在心脏局部诱导调节性T细胞（Treg）的克隆性扩增。这些Treg细胞高表达Ccr8、Maf等功能性分子，建立起长期的免疫耐受环境。

其次，重编程先天免疫细胞。iCDC能促使巨噬细胞从促炎的CCR2阳性亚型向修复的TIM4阳性组织驻留亚型转变。以研究的数据为例（图5），iCDC治疗后，心脏中CCR2阳性巨噬细胞的比例较未治疗组显著下降，而TIM4阳性巨噬细胞比例相应升高，证实了这种亚型转变。同时，iCDC还抑制了中性粒细胞和B细胞的过度活化。

图5 分析不同治疗组心脏组织中的巨噬细胞亚群

最后，直接抑制成纤维细胞活化。体外共培养实验证实，iCDC能直接抑制转化生长因子-β刺激下成纤维细胞的活化，减少纤连蛋白和α-平滑肌肌动蛋白的表达。

重要的是，研究证实iCDC具有“双管齐下”的调控机制：既直接抑制先天免疫细胞和基质细胞的活化，又间接通过诱导Treg扩增建立长期免疫耐受。

05

临床展望：安全性良好，转化前景可期

任何新疗法，安全性是临床医生最关心的底线。研究显示，在小鼠及非人灵长类模型中，iCDC治疗未引起心律失常负担增加，肝肾功能指标及重要脏器病理均未见异常。由于iCDC的精准靶向性，全身循环中的促炎因子并未出现系统性升高，规避了传统免疫抑制剂的感染风险。

相比于直接杀伤成纤维细胞的CAR-T疗法，iCDC通过免疫调节方式发挥作用，在避免脱靶损伤和维持心肌结构完整性方面可能具有独特优势。

从实验室到非人灵长类，从心肌梗死到压力负荷性心衰，iCDC疗法在多个维度上验证了其重塑心脏免疫微环境、逆转纤维化的潜力。它不仅回答了“能否精准调控心脏病灶免疫反应”这一科学问题，更关键的是，它为临床医生提供了一种不依赖广谱免疫抑制、不增加感染风险、可持续起效的全新治疗思路。当然，临床级细胞的标准化制备、最佳给药窗口与剂量、长期安全性随访等，都有待进一步探索。但无论如何，这项研究已经为终末期心衰患者打开了一扇新的窗户——未来，我们或许真的能用这项精准免疫调节技术，让衰竭的心脏重获生机。

参考文献：

[1]Li, X., Li, J., Li, G. et al. Engineered immunosuppressive dendritic cells protect against cardiac remodelling. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10346-5

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责任编辑：银子

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