STM | 卞修武/时雨团队发现激活巨噬细胞吞噬功能可增效脑肿瘤靶向治疗

原发性和转移性脑恶性肿瘤是致死率极高的颅内肿瘤，其肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage,TAM） 高度浸润【1, 2】。增强TAM吞噬肿瘤细胞的能力 ，不仅能直接清除肿瘤细胞，还可激活微环境其他免疫细胞的抗肿瘤功能， 是延缓肿瘤生长的重要治疗策略【3】。针对CD47等吞噬检查点的抑制剂在临床前及临床研究中显示出前景，但也存在“脱靶”毒性【4】。

在 脑肿瘤的临床治疗 中 ，可穿透血脑屏障的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的研发与“老药新用”是重要方向【5, 6】。然而，肿瘤细胞与TAM可能共享某些酪氨酸激酶靶点，这引发了对TKI是否可能对TAM产生 “中靶脱瘤 （ on-target, off-tumor ） ” 毒性的担忧。靶向肿瘤的TKI对TAM吞噬功能及其对抗肿瘤疗效的影响 尚不清楚 。

2026年4月 8 日，卞修武院士、时雨教授团队 （ 陆军军医大学（第三军医大学）第一附属医院（ 重庆 西南医院）全军临床病理学研究所 ， 金凤实验室重庆先进病理研究院 ， 渝粤病理 科学研究中心 ） 在 Science Translational Medicine 上发表了题为 Pharmacological Activation of WASp Potentiates Macrophage Phagocytosis and Enhances Ibrutinib Efficacy against Mouse Models of Brain Tumors 的研究论文。该研究揭示了布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼（ibrutinib）在抑制脑肿瘤生长的同时，会意外损害TAM的吞噬功能，并提出了通过靶向激活BTK下游Wiskott-Aldrich综合征蛋白（WASp）来增强TAM吞噬功能和ibrutinib抗肿瘤疗效的联合治疗策略。

ibrutinib 有效抑制BTK/BMX 高表达脑 肿瘤的生长，但同步 抑制 TAM吞噬功能

研究团队分析了涵盖6种原发性及转移性脑肿瘤的患者单细胞转录组数据，发现BTK 或 其 同家族蛋白 骨髓 X 连锁非受体酪氨酸激酶 （ BMX ） 在 胶质母胶质瘤、脑转移癌、 原发性中枢神经系统淋巴瘤 等脑肿瘤 细胞中普遍高表达。临床前动物模型证实，可穿透血脑屏障的 ibrutinib 有效抑制 脑 肿瘤生长并延长荷瘤小鼠生存期。

然而， ibrutinib 在靶向抑制肿瘤细胞的同时，也会抑制TAM中的BTK活性 及其 对 脑 肿瘤细胞的吞噬能力。 进一步实验证实， 二代BTK抑制剂acalabrutinib选择性抑制TAM的BTK活性 （ 而不影响肿瘤细胞中BMX 活性 ） 会直接导致TAM吞噬功能受损，并促进 胶质母细胞瘤 生长 ， 明确了 ibrutinib 存在的 “中靶脱瘤 ”效应。

ibrutinib 损害TAM吞噬功能的核心机制：破坏BTK-WASp轴 介 导的细胞骨架 重塑

为阐明 ibrutinib 抑制TAM吞噬的分子机制， 该团队聚焦 细胞骨架 重塑 —— 这一 介导 巨噬细胞 内吞、吞噬物转运和降解 过程的关键环节。分析发现，WASp是连接BTK信号与细胞骨架 重塑 的 关键蛋白 。机制研究 进一步 证实：BTK与WASp在TAM中直接相互作用并磷酸化激活WASp。 ibrutinib 处理破坏了BTK与WASp的相互作用，抑制了WASp的磷酸化激活 ， 阻断了其激活Arp2/3复合体介导的肌动蛋白成核与分支状网络形成，致使TAM无法构建吞噬 过程 所需的 细胞 骨架支撑，最终削弱其吞噬能力 。

WASp 小分子激动剂EG-011可逆转 ibrutinib 对TAM吞噬的抑制效应 ，并协同增强其抗肿瘤疗效

为了明确 激活WASp 能否 绕过被 ibrutinib 抑制的BTK，恢复TAM的吞噬功能 ， 他们使用 了 First-in-class的 WASp选择性小分子激动剂EG-011【7】。体外实验证实，EG-011处理能够恢复被 ibrutinib 抑制的WASp磷酸化水平， 恢复 TAM细胞骨架 组装 ，并挽救其受损的吞噬功能。在多种脑肿瘤动物模型中， ibrutinib 与EG-011联合治疗显示出了显著的协同增效作用 ，有效抑制了 多种 脑 肿瘤生长 并延长 荷瘤小鼠生存期，且未增加明显毒性。

识别具有高吞噬活性的TAM亚群，其标志物 高表达 与 胶质母细胞瘤 患者预后 好 相关

通过单细胞转录组测序结合体内 示踪 ， 该团队发现 在人和小鼠的脑肿瘤中均 存在 一 群 具有高吞噬活性特征的TAM亚群（Phago-TAM）。该亚群中BTK和WASp信号通路显著富集。对 胶质母细胞瘤 临床样本的分析进一步发现，TAM中磷酸化BTK或磷酸化WASp的高表达，与Phago-TAM亚群的丰度呈正相关 ，对应患者的 总生存期 更长 。这提示p-BTK和p-WASp可作为反映TAM吞噬功能 和提示 患者预后 好 的生物标志物。

该研究的 科学 意义与临床价值

该研究揭示了BTK抑制剂等TKI存在“中靶脱瘤”效应，提示未来在开发和应用靶向激酶的抗肿瘤药物时，需评估其对肿瘤微环境中免疫细胞功能的潜在影响。该研究建立了一种可逆转TKI抑制作用、增强TAM吞噬功能的新免疫治疗策略，为“免疫调节剂（如吞噬激动剂）联合靶向药”用于难治性脑肿瘤治疗提供了转化新思路。该研究 鉴定出的Phago-TAM亚群及其 生物 标志物 ，为患者分层（筛选可能从吞噬增强疗法中获益的人 群）提供了科学依据 。 该文章被选为当期封面论文 。

程玥博士、李天然博士、王梦茹 博士 生 （ 陆军军医大学第一附属医院全军临床病理研究所 、 脑胶质瘤医学研究中心 ） ， 兰川副 主任医师（ 陆军军医大学第一附属医院神经外科 、 脑胶质瘤医学研究中心 ） 为该论文的 并列 第一作者。 卞修武院士和时雨教授 （ 陆军军医大学第一附属医院全军临床病理学研究所 、 金凤实验室重庆先进病理研究院 、 渝粤病理 科学研究中心 ） 为 共同通讯作者。 冯华教授、胡荣教授、李飞副教授 （ 陆军军医大学第一附属医院神经外科 、 脑胶质瘤医学研究中心 ） ，平轶芳教授 （ 陆军军医大学第一附属医院 全军临床病理研究所 ） ，饶军教授 （ 陆军军医大学第二附属医院 ） ，祁淑红教授 （ 华中科技大学 ） 等也为这项研究提供了建议或技术指导。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aed1155

制版人： 十一

参考文献

[1] Christofides A . , et al. The complex role of tumor-infiltrating macrophages.Nat. Immunol.2022 .

[ 2 ] Guan F . , et al. Tissue macrophages: origin, heterogenity, biological functions, diseases and therapeutic targets. Signal Transduct.Target. Ther.2025.

[ 3 ] Russell, S. N. , et al. Induction of macrophage efferocytosis in pancreatic cancer via PI3Kγ inhibition and radiotherapy promotes tumour control.Gut2025.

[ 4 ] Sikic, B. I. , et al. First-in-Human, First-in-Class Phase I Trial of the Anti-CD47 Antibody Hu5F9-G4 in Patients With Advanced Cancers .J. Clin. Oncol.2019.

[ 5 ] Colclough, N., et al. Preclinical Comparison of the Blood-brain barrier Permeability of Osimertinib with Other EGFR TKIs .Clin. Cancer Res.2021 .

[6] Lionakis, M. S. , et al. Inhibition of B Cell Receptor Signaling by Ibrutinib in Primary CNS Lymphoma.Cancer Cell2017.

[7] Spriano, F., et al. A first-in-class Wiskott-Aldrich syndrome protein activator with antitumor activity in hematologic cancers.Haematologica2024.

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