【ICH基础知识500问】 M4：人用药物注册申请通用技术文档

（来源：中国医药报）

转自：中国医药报

M4:CTD的组织框架

通用技术文档（CTD）整体划分为五大核心模块。其中，模块一为区域性合规要求，模块二至模块五为全球通用统一规范，也是M4指导原则涵盖的范围。

模块二是通用技术文档的总结，提供药品研发规划、质量控制、安全性及有效性资料的总结报告。模块二中应包括药品理化性质、生理活性等关键参数的综合阐述；毒性特征与临床研究数据的总结分析；研发合规性与指导原则符合性说明；非临床及临床研究整体策略；实验结果的清晰图表总结等。

模块三是质量研究部分，提供药品开发过程和质量控制的关键药学研究信息和数据，整个章节按照质量源于设计的理念，将设计的试验和翔实的结果展现出来，让审评人员系统地了解药品研发的科学性和可控性。模块三主要提供药物在化学、制剂和生物学方面的研究内容。以仿制药为例，需包括原研药品和自研药品的理化性质、生理参数、主要毒性及临床数据；处方工艺设计方案、试验过程及结论；药品标准草案及起草说明；分析方法验证、工艺验证和稳定性试验的方案及报告等。

模块四是非临床研究报告，主要提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容。以仿制药为例，美国新药简略申请无需提供本模块文件；在欧盟及中国申报时，需列明申报品种药理、毒理内容的相关参考文献。

模块五是临床试验报告，主要提供制剂在临床试验方面的内容。以仿制药生物等效性试验信息申报为例，该模块应提供药品生物等效性试验报告，包括参比制剂与试验药物的选择，生物等效性试验的设计、实施过程及疗效评价等。

CTD贯穿药品上市审批全链条，并非单纯的申报格式规范，更是对药品研发、生产、临床应用提出高标准、系统化的技术约束。基于质量源于设计的研发理念，CTD格式文件体现了过程控制和终点控制相结合的药品质量控制要求，对药品研究的内容和水平提出了系统性的技术要求。

M4Q：质量部分

模块二为整体研究的汇总与综述。其中，第2.1节为CTD的总目录；第2.2节为引言；第2.3节为质量综述；第2.4节和2.6节是非临床研究部分；第2.5节和2.7节是临床研究部分。药品的质量、安全性与有效性，分别对应模块三、模块四和模块五，并在模块二中设有相应的综述章节。

质量方面的指导原则可以参考M4Q，在整个CTD文档中涉及质量的部分包括模块二的第2.3节和模块三的全部内容。

以下介绍模块三的内容：第3.1节是模块三的目录；第3.2节是主体内容，包括4个部分，分别是3.2.S原料药（substance）、3.2.P制剂（product）、3.2.A附录（appendix）和3.2.R区域性信息（region）；第3.3节是参考文献。

下面以化学原料药为例，讲解3.2.S的内容。

①3.2.S.1是基本信息，其中包括药品名称、结构、基本性质。

②3.2.S.2是生产信息，包括生产商名称、地址、职责、生产工艺和工艺控制，比如工艺流程图、投料量、收率范围，关键工艺步骤、工艺控制、生产设备和反应条件等。在物料控制部分，应列出生产所用物料的质量控制信息。在关键工艺步骤和中间体的控制部分，应提供工艺参数控制范围、进行的中控及接受标准。在工艺验证和评价中，应提供包括无菌和灭菌工艺在内的验证和评价信息。在生产工艺开发中，应说明生产非临床批次、临床批次、放大批次、中试规模批次，以及生产规模批次的生产工艺和生产场地发生的主要变更。

③3.2.S.3是特性鉴定，应提供结构确证信息和多晶型、杂质谱的相关信息。

④3.2.S.4是原料药的质量控制，应提供原料药的质量标准和制定依据、分析方法、方法学验证信息。

⑤3.2.S.5应提供用于原料药检验的对照品或标准品信息。

⑥3.2.S.6应提供包装系统的说明、质量标准和包材适用性的论述。

⑦3.2.S.7是稳定性部分，需要总结所进行的稳定性研究的类型、采用的方法和研究结果。

制剂部分的内容和原料药大同小异。3.2.P.1是剂型及产品组成说明。3.2.P.2是产品开发部分，主要论述产品各项属性按照既定目标开发的过程，包括处方组成、制剂研究、生产工艺开发、包装系统、微生物属性、相容性说明。3.2.P.3至3.2.P.8与原料药部分基本一致。3.2.A是附件部分，主要提供设施和设备资料、生物技术药物的补充资料等。

M4S：安全性部分

安全性方面的指导原则可以参考M4S。在CTD文档中，安全性相关内容包括模块二的第2.4节、2.6节及模块四的全部内容。

第2.4节非临床综述是对药物的药理学、药代动力学、毒理学研究的评价。在非临床综述中，需对非临床试验策略进行讨论并提供依据，对所递交试验的GLP（良好实验室规范）依从性进行说明，对非临床试验结果与药物质量特性、临床试验结果的相关性进行说明。此外，还应包含对原料药及制剂中杂质、降解产物的评估，明确这些杂质及降解产物已知的潜在药理反应与毒理作用。

第2.6节非临床文字总结和表格总结是对所有非临床试验的数据总结。该部分核心要求为明确总结撰写顺序：同一章节内若包含体外试验与体内试验，需将体外试验置于体内试验之前；若药代动力学和毒理学部分需对多个相同类型试验进行总结，应按照动物种属、给药途径、给药期限的顺序对试验进行排序。其中，动物种属的排序需遵照：小鼠—大鼠—仓鼠—其他啮齿动物—兔—犬—灵长类—其他非啮齿类哺乳动物—非哺乳动物；给药途径的撰写顺序需参照：人拟用途径—经口给药—静脉注射—肌内注射—腹腔注射—皮下注射—吸入给药—局部给药—其他。

模块四包括3小节。其中，第4.1节是模块四的目录；第4.2节是试验报告，包括药理学、药代动力学、毒理学三大研究领域；第4.3节是参考文献。药理学研究包括主要药效学、次要药效学、安全药理学、药效学药物相互作用；药代动力学研究包括分析方法和验证报告、吸收、分布、代谢、排泄、药代动力学药物相互作用、其他药代动力学试验；毒理学研究包括单次给药毒性试验、重复给药毒性试验、遗传毒性试验、致癌性试验、生殖毒性试验、局部耐受性试验和其他毒性研究。

（摘编自中国医药科技出版社《ICH基础知识500问》）