上海
题图 | Unsplash
撰文 | 宋文法
半胱氨酸，是癌细胞的必需氨基酸，它不仅是蛋白质合成的基础原料，还参与抗氧化剂、代谢物的生成，对维持肿瘤细胞的氧化还原平衡、增殖至关重要。
癌症的代谢状态受基因型、组织来源、微环境等多因素影响。其中，转录因子NRF2是调控细胞氧化应激与代谢的关键转录因子，其持续激活在肺癌、食管癌、胆管癌中高发，与肿瘤发生、进展、耐药密切相关，是临床治疗的一大难题。
既往的研究表明，NRF2激活的癌细胞会大量摄取半胱氨酸，然而，尚不清楚过量摄取的半胱氨酸去了哪里，以及是否影响肿瘤代谢。
2026年4月7日，美国华盛顿大学弗雷德·哈钦森癌症中心研究团队在"Nature Metabolism"期刊上发表了一篇题为" Excess cysteine drives conjugate formation and impairs proliferation of NRF2-activated cancer cells "的研究论文。
研究显示，在NRF2持续激活的肿瘤中，「贪吃」半胱氨酸是其致命弱点，过量摄入半胱氨酸会形成多种糖-半胱氨酸结合物，这反过来会抑制癌细胞增殖，为肺癌、食管癌、胆管癌等提供了全新治疗思路。
这项研究颠覆了半胱氨酸仅是癌细胞的必需营养物质，提出过量抗癌新策略，无需剥夺肿瘤营养，反而提高半胱氨酸浓度，实现精准杀伤NRF2激活型癌细胞。
图源：论文截图
在这项研究中，研究团队开发了非靶向同位素示踪方法（RMA-tracing），系统绘制了癌细胞半胱氨酸代谢图谱，揭示了半胱氨酸对NRF2激活型肿瘤的影响，并在细胞、小鼠模型和人类肿瘤样本中进行了验证。
通过RMA-tracing技术，研究人员在NRF2激活型肿瘤中发现29种半胱氨酸衍生代谢物，其中10种为全新发现的糖-半胱氨酸结合物，由半胱氨酸和葡萄糖代谢产物非酶促反应生成。
在人类肿瘤样本和小鼠模型中，这些新型结合物均被证实存在，且在NRF2激活型肿瘤中显著富集。
机制分析显示，NRF2激活是驱动因素，NRF2通过上调转运蛋白SLC7A11表达，促进癌细胞过量摄取半胱氨酸，触发应激反应，大量生成糖-半胱氨酸结合物，并直接抑制癌细胞增殖。
进一步实验证实，在NRF2激活的癌细胞中，高浓度半胱氨酸处理会显著抑制增殖，而抑制SLC7A11编码的转运体xCT活性，可恢复癌细胞增殖。
此外，通过消耗半胱氨酸（增强谷胱甘肽合成），或用丙酮酸处理（与半胱氨酸结合以降低之），均可恢复细胞增殖，这证明了NRF2激活的癌细胞过量摄取半胱氨酸是其致命弱点。
过量半胱氨酸抑制癌细胞增殖（图源：论文截图）
研究人员表示，与其试图「饿死」癌细胞，不如利用其已有的致命弱点，使其营养过剩以「撑死」癌细胞，由于NRF2激活在多种治疗耐药肿瘤中极为常见，且目前缺乏靶向疗法，这一发现有望让通过膳食或药物调控半胱氨酸水平治疗这类肿瘤成为可能。
综上，这项研究揭示了NRF2激活型肿瘤的独特代谢状态，过量摄入半胱氨酸不仅是其致命弱点，还可能被用于治疗肿瘤，通过提高肿瘤微环境中的半胱氨酸水平，实现精准杀伤。
参考文献：
https://doi.org/10.1038/s42255-026-01499-8
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