《Science》揭示肠内分泌细胞是早期发育的“先锋指挥官”

肠道微生物群、免疫系统以及肠神经系统相互作用，共同调节成年期的肠道生理机能。然而，关于在发育过程中确立肠道生理机能的机制仍不清楚。

2026年4月2日，巴黎文理研究大学Pedro P. Hernandez团队在Science在线发表题为“IL-22 from enteroendocrine cells promotes early-life gut motility in zebrafish through the microbiota”的研究论文，该研究报告称，在发育中的斑马鱼体内，肠内分泌细胞在受到微生物信号刺激后会分泌白细胞介素-22（IL-22），而淋巴细胞则在肠道内大量聚集之前。在幼鱼中，IL-22 影响了肠道微生物群，增加了乳酸杆菌科的丰度以及胃饥饿素（ghrelin）的表达，从而促进肠道蠕动。

在 il22−/−斑马鱼中，通过将野生型斑马鱼的微生物群转移过来或者仅引入植物乳杆菌，蠕动功能和胃饥饿素的表达得以恢复。IL-22 缺陷型小鼠在早期生命中也表现出肠道蠕动功能受损和胃饥饿素表达降低的情况，这表明其具有保守的功能。因此，在免疫系统成熟之前，肠内分泌细胞通过控制微生物群来调节早期生命阶段的肠道功能，从而通过 IL-22 来调控肠道微生物群。

成熟的肠道能够整合并控制免疫、神经和内分泌系统的信号传递，以调节食物的摄入和消化。一旦达到生物成熟阶段，这些功能便是通过来自上述各个系统中不同细胞类型的精确协调来实现的。在胚胎发育后期，用于协调这些事件所需的并非所有细胞都存在或完全发育成熟，目前尚不清楚肠道生理机能是如何得以确保的。

此外，在这个发育阶段，会接触到外部环境并被复杂的微生物群落所占据，这对于肠道细胞（包括上皮细胞、神经细胞和免疫细胞）的成熟至关重要。在斑马鱼中，尽管成熟的淋巴细胞在 2 至 3 周龄时出现，但肠道对环境信号（包括微生物）的摄入和接触早在受精后 4 天就开始了，这表明除了淋巴细胞之外，其他细胞可能在生命早期促进肠道的稳态。

在成人中，肠道淋巴细胞会产生对成人肠道稳态起关键作用的细胞因子。其中，白细胞介素-22（IL-22）尤为重要，因为其受体主要在上皮细胞中表达，而 IL-22 本身则在免疫细胞（如 T 细胞和固有淋巴细胞（ILC））中表达。对小鼠的研究表明，IL-22 能调节肠道屏障的完整性、组织修复、宿主代谢以及微生物群的组成。

斑马鱼的 IL-22 能影响幼鱼肠道微生物群的组成（图源自Science）

淋巴细胞在小鼠出生后 2 至 3 周时才会在肠道中大量出现，在斑马鱼中则是受精后才会如此；然而，肠上皮内分泌细胞（enteroendocrine cells，EEC）在这一之前阶段就已经存在并且具有功能。EEC 在昆虫、鱼类和哺乳动物中都是保守存在的，并且通过分泌激素和神经递质来响应各种刺激，从而调控肠道生理机能，包括肠道蠕动等。微生物群能够通过刺激 EEC 信号分子的释放来发挥其功能。因此，EEC 是调节早期肠道功能以及在发育过程中与微生物群相互作用的绝佳候选者。

利用斑马鱼模型的优势（如发育迅速、早期即可进行环境暴露、体内成像无需侵入性操作且具有透明性、易于进行微生物群调控等），该研究检测了 IL-22 在生命早期如何影响微生物群和肠道生理机能，并寻找了该细胞因子的细胞来源。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adr1707