《自然-医学》：反义寡核苷酸疗法治疗帕金森病新突破，新药可靶向降低大脑内关键致病蛋白

帕金森病（PD）是全球第二常见的神经退行性疾病，影响高达4%的老年人口，且发病率随年龄增长而上升。现有疗法以缓解症状为主，在延缓疾病进展方面仍有待提升。LRRK2基因突变被认为是家族性帕金森病的常见病因，而BIIB094（ION859）是一种反义寡核苷酸，设计用于通过鞘内给药的方式，来降低中枢神经系统中的LRRK2 mRNA水平。动物实验发现，靶向LRRK2的反义寡核苷酸，可有效降低LRRK2蛋白水平，减少多巴胺能神经元的丢失。

近期，REASON研究的首个人体试验结果发表于《自然-医学》（Nature Medicine），表明鞘内注射BIIB094（ION859） 可安全、有效地降低帕金森病患者中枢神经系统内的LRRK2蛋白及其激酶活性，值得临床关注。

截图来源：Nature Medicine

REASON研究主要评估BIIB094的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。该研究分为两部分：A部分为单次剂量递增研究，30例帕金森病患者接受了单次给药（剂量10~150 mg），10例患者接受安慰剂治疗；B部分为多次剂量递增研究，42例帕金森患者（按是否存在LRRK2突变分层）接受了BIIB094（剂量40~120 mg）或安慰剂治疗。

BIIB094表现出可接受的安全性特征。在研究A部分，与BIIB094相关的不良事件大多数为轻至中度，常见的是与腰椎穿刺操作相关的程序性疼痛、穿刺后头痛综合征等，且这些事件在安慰剂组的发生率相似或更高。在研究B部分，虽然不良事件发生率（84.8%）高于研究A部分（64.5%），但严重不良事件（9.1%）均被认为与研究药物无关，也未发生与药物相关的严重不良事件或导致死亡的病例。

此外，通过检测患者脑脊液中的生物标志物发现，BIIB094可有效地在中枢神经系统内发挥作用。研究B部分的80 mg和120 mg剂量组，患者脑脊液中的LRRK2蛋白水平降幅尤为明显，治疗第12周较基线分别降低了59%和51%。这种降低在给药期间持续存在，并在给药结束后有逐渐恢复的趋势。

▲安慰剂组（黑色）、BIIB094 40 mg（橙色）、BIIB094 80 mg（蓝色）和BIIB094 120 mg（绿色）的LRRK2蛋白水平变化趋势（图片来源：参考文献[1]）

磷酸化Rab蛋白（如Rab10）是LRRK2激酶活性的标志物，研究发现，在研究B部分的不同剂量BIIB094组中，Rab10水平均有所降低，其变化与LRRK2蛋白变化趋势相似，大约在治疗第12周时，达到最大降幅50%，并在末次给药停止后逐渐恢复至基线水平。

▲安慰剂组（黑色）、BIIB094 40 mg（橙色）、BIIB094 80 mg（蓝色）和BIIB094 120 mg（绿色）的pRab10水平变化趋势（图片来源：参考文献[1]）

总之，REASON研究结果提示，通过鞘内给予靶向LRRK2的ASO药物BIIB094，可安全、有效地降低帕金森病患者中枢神经系统内的LRRK2蛋白及其激酶活性。

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题图来源：123RF

参考资料

[1] Mabrouk, O.S., Tichler, B., Arnold, H.M. et al. LRRK2-targeting antisense oligonucleotide in Parkinson’s disease: a phase 1 randomized controlled trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04262-4

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