浙江大学胡海岚院士团队最新研究，颠覆传统认知

2025 年 11 月，浙江大学胡海岚教授成功当选中国科学院院士。胡教授团队深耕情绪和社会行为的神经编码和调控机制研究，在国际顶级期刊连续取得突破性进展：

2011 年 9 月，团队在Science期刊发表了题为：Bidirectional Control of Social Hierarchy by Synaptic Efficacy in Medial Prefrontal Cortex 的研究论文。该研究为内侧前额叶皮层参与社会等级提供了直接证据，并表明社会等级具有可塑性，可以通过改变背内侧前额叶皮层锥体细胞的突触强度来调节。

2013 年 8 月，团队在Science期刊发表了题为：βCaMKII in Lateral Habenula Mediates Core Symptoms of Depression 的研究论文。该研究表明，βCaMKII 是外侧缰核神经元功能的强大调节因子和抑郁症的关键决定因子。

2017 年 7 月，团队在Science期刊发表了题为：History of winning remodels thalamo-PFC circuit to reinforce social dominance 的研究论文。该研究首次发现哺乳动物大脑中介导「胜利者效应」的神经环路 — 中缝背侧丘脑投射到前额叶皮层的神经环路，为研究社会等级的形成和稳定提供了新的思路和方法，也为对输赢决定、社会等级认知等神经环路进行更为细致的研究提供了新的靶点脑区。

2018 年 2 月，团队在Nature期刊同期发表两篇研究论文：1. Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression；2. Astroglial Kir4.1 in lateral habenula drives neuronal bursts in depression。本研究首次揭示了外侧缰核的一种特殊放电方式 —— 簇状放电是抑郁症发生的充分条件，而氯胺酮的作用正是有效阻止这一脑区的簇状放电。氯胺酮快速阻断 LHb 的爆发性放电可能会解除下游多巴胺能和血清素能神经元的抑制，从而迅速改善情绪。

2023 年 2 月，团队在Cell期刊发表题为：Neural Mechanism Underlying Depressive-Like State Associated with Social Status Loss 的研究论文。这项研究揭建立了优势等级下降导致抑郁样行为的动物模型，并揭开了其中的关键神经机制。

2023 年 10 月，团队在Nature期刊发表了题为：Sustained antidepressant effect of ketamine through NMDAR trapping in the LHb 的研究论文。这项研究不仅完善了团队首次提出的以外侧缰核为核心的氯胺酮抗抑郁作用机制，而且还为优化氯胺酮的临床用药策略，开发新型用药方案提供了理论指导。

2024 年 8 月，团队在Science期刊发表题为：Brain region–specific action of ketamine as a rapid antidepressant 的研究论文。进一步回答了外侧缰核为什么成为了氯胺酮作用首先靶向的脑区，为研究氯胺酮的抗抑郁神经机制提供了全新的视角，为临床上氯胺酮的用药策略以及新型药物的研发提供了理论支持。

2025 年 4 月，团队在Cell期刊发表了题为：Neuron-astrocyte Coupling in Lateral Habenula Mediates Depressive-like Behaviors 的研究论文。该研究系统解析了压力导致抑郁的神经胶质动态交互机制，并揭示了 NE 在抑郁症中看似矛盾的角色背后的核心机制：NE 调控的关键不在于「总量多少」，而在于「释放节奏」，揭示情绪「崩盘」导致抑郁的核心机制。

2026 年 3 月，这篇发表于Cell Research的最新研究 Social status impacts T-cell responses through synapse strength in the prefrontal cortex 由浙江大学胡海岚教授与荷兰阿姆斯特丹大学 Helmut W. Kessels 教授团队合作完成，在前期工作基础上，首次揭示了社会地位通过前额叶皮层突触强度调控外周 CD8+T 细胞免疫应答的神经机制，填补了社会等级与个体免疫差异之间神经调控通路的研究空白，为理解社会不平等引发的健康问题提供了全新的生物学视角。

图一：文章来源

研究团队通过管道测试以及超声求偶鸣叫验证，确定了群居雄性小鼠的社会等级，发现社会地位与体型、基础睾酮水平无关，睾酮与社会地位的相关性仅存在于不稳定的等级结构中。在皮质酮水平方面，排名最末（第四名）的小鼠相对皮质酮水平显著高于第一名，尤其在等级完全稳定的群体中这一差异更为明显。相比之下，以脾脏去甲肾上腺素浓度为指标的交感神经系统基础活性则未受社会地位影响。

图二：集群饲养小鼠的社会等级结构与激素水平特征

研究团队采用靶向激活 CD8+ T 细胞的 DNA 疫苗策略，通过皮内纹身法给小鼠接种编码 HSV 糖蛋白 B 优势表位的质粒（后腿三次、间隔两天），经 MHC 四聚体染色和流式细胞术检测抗原特异性 T 细胞占比。激素干预实验显示，皮质酮显著抑制外周血淋巴细胞基础水平并严重削弱疫苗诱导的 T 细胞扩增；睾酮仅轻度抑制基础淋巴细胞，对疫苗扩增无显著影响。各等级小鼠的基础 T 细胞水平无差异，与激素水平差异不足以影响该指标的结论一致。疫苗接种后，抗原特异性 CD8+ T 细胞占比于第 12 天达峰值，其中第二名小鼠该指标平均比其他等级高出 60%，绝对水平显著高于第一名和第四名，相对水平显著高于其余三个等级，且该优势在稳定与不稳定等级中均存在。尽管疫苗诱导的 T 细胞扩增对皮质酮高度敏感，但相对皮质酮水平与 T 细胞应答强度无显著相关性。为排除抗原特异性，团队以卵清蛋白优势表位重复实验，第二名小鼠仍表现出最强的 T 细胞扩增。

图三：社会等级排名第二的小鼠表现出更强的抗原特异性 T 细胞应答

团队以 GluA1 为切入点探究社会等级相关 T 细胞应答的脑内机制，因 GluA1 高表达于神经系统、淋巴组织无表达，且其敲除（GRIA1−/−）小鼠存在 LTP 和适应性行为缺陷，故构建该模型开展实验。四只同窝 GRIA1−/− 小鼠的管测实验显示，其可形成社会等级但稳定性低于野生型，管测结果与求偶鸣叫量显著相关，且对抗耗时均更短、与等级无关；各等级间外周血淋巴细胞占比无差异，基础皮质酮仅第二、三名间有轻微差异，疫苗接种后各等级 gB 特异性 CD8+ T 细胞扩增无显著差异，证实 GluA1 表达是第二名小鼠 T 细胞应答优势的必要条件。为进一步验证，团队构建含野生型、敲除型、杂合型各 1、1、2 只的混合群体，发现敲除型始终处于末位，野生型多为第二名，说明 GluA1 缺失导致社会竞争劣势，且全脑 GluA1 表达非榜首必要条件；该群体中各等级、各基因型的基础皮质酮及淋巴细胞均无差异，疫苗接种后第二名仍具 T 细胞应答优势，且 T 细胞应答呈野生型＞杂合型＞敲除型的基因剂量依赖性，与糖皮质激素无关，提示全脑突触可塑性增强可提升 T 细胞应答，但二者因果关系尚不明确。

为探究 dmPFC 中 GluA1 对 T 细胞应答的调控机制，研究团队通过电生理发现 GRIA1 敲除小鼠 dmPFC 的 PL 区第 5 层兴奋性神经元突触强度显著弱于野生型，杂合型居中；通过 AAV 在敲除小鼠 dmPFC 的 PL 区特异性表达 GluA1，可显著增强该突触强度。将病毒注射后的敲除小鼠群居饲养，发现 dmPFC 中 GluA1 表达偏向第 5 层的小鼠社会地位更高，偏向第 2/3 层则更低，且该表达不影响皮质酮及基础 CD8+ T 细胞水平；疫苗接种后，各等级小鼠 T 细胞扩增无差异，但 dmPFC 表达 GluA1 的小鼠 T 细胞应答显著增强。将注射 AAV 的敲除小鼠孤养，证实 dmPFC 表达 GluA1 不影响基础应激及免疫指标，且疫苗接种后该组小鼠抗原特异性 T 细胞扩增水平整体更高，说明 dmPFC 突触可独立于社会行为调控 T 细胞应答。为排除外源抗原干扰，团队分别在 dmPFC 和初级躯体感觉皮层（S1）表达 GluA1 并孤养，结果显示 dmPFC 组 T 细胞扩增显著强于 S1 组，证实该调控具有脑区特异性。整合数据发现，T 细胞水平与 dmPFC 的 PL 区 GluA1 表达占比呈正相关，且仅存在于第 5 层神经元，证实增强 dmPFC 兴奋性突触强度可促进疫苗诱导的 T 细胞扩增，明确了二者间的机制性关联。

研究团队利用化学遗传学进一步探究 dmPFC 神经元活性对 T 细胞应答的调控作用。向野生型小鼠 dmPFC 的 PL 区双侧注射兴奋性 DREADD（hM3Dq）或对照，接种 gB 疫苗后于 T 细胞扩增关键期注射 DCZ 激活神经元，结果显示激活组小鼠的 gB 特异性 T 细胞水平显著高于对照组，联合注射 β-受体阻断剂普萘洛尔后该增强效应仍存在，排除交感神经介导；而抑制性 DREADD 实验显示抑制 dmPFC 神经元活性使 T 细胞扩增呈下降趋势，证实该脑区神经元活性可调控抗原特异性 T 细胞应答。为探究机制，团队对脾脏 CD8+ T 细胞进行转录组测序，发现激活 dmPFC 神经元后 192 个基因显著上调、102 个显著下调；KEGG 分析显示 p38 MAPK 通路显著激活（该通路促进 CD8+ T 细胞增殖与存活），Hspa1a 和 Hspa1b（Hsp70）高倍上调，静息 T 细胞标志物 IL7R、CXCR4 下调，活化标志物 CD74 及效应 T 细胞相关 CD8a 上调。上述基因表达变化表明，激活 dmPFC 神经元可通过 p38 MAPK 通路及相关基因促进 CD8+ T 细胞增殖与存活，最终提升脾脏中活化效应 T 细胞水平。

图四：对背内侧前额叶皮层神经元的化学遗传学调控影响 CD8+T 细胞的活化与基因表达

本研究首次构建「社会等级 —dmPFC 突触 — 外周免疫」因果关联，明确 dmPFC 突触强度调控外周 CD8+ T 细胞应答的分子机制，推动多学科交叉融合。该研究颠覆了「地位越高，免疫越强」的线性认知，揭示了社会等级中等（第二名）的个体可能拥有最佳的适应性免疫应答，且该效应由 dmPFC 这一特定神经环路机制驱动，而非简单的支配地位或社会压力强弱所致。dmPFC 可作为社会不平等相关免疫异常的潜在干预靶点，靶向 GluA1 或 p38 MAPK 通路调控 dmPFC 突触可塑性，可为改善弱势群体免疫功能、优化疫苗研发与免疫治疗提供实验依据，也为解析社会环境下机体免疫适应机制开辟新方向。

结语

从社会等级调控神经环路到情绪障碍的神经机制，再到社会环境对免疫系统的影响，胡海岚团队的系列研究不断拓展人们对「大脑 — 行为 — 机体功能」之间复杂关系的理解。本研究进一步揭示了社会地位可通过背内侧前额叶皮层突触强度影响外周 CD8⁺ T 细胞应答，构建起连接社会环境、神经环路与免疫功能的关键桥梁，为解释社会因素如何转化为生物学差异提供了新的理论框架。

正如胡海岚在 Cell Press 采访中所强调的，多学科交叉为理解复杂脑功能提供了独特视角。从分子遗传学到系统神经科学的跨领域探索，使其团队能够在情绪、社会行为及其神经机制研究中不断取得突破。展望未来，随着神经科学、免疫学与精准医学的深度融合，人类对脑疾病和相关系统性疾病的机制认识将持续深化，为开发新的治疗策略和干预手段奠定重要基础。

参考文献：Xiong, H., Amado-Ruiz, D., Lodder, T.R. et al. Social status impacts T-cell responses through synapse strength in the prefrontal cortex. Cell Res (2026).

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41422-026-01235-7

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