Nat Commun | 陈孝平团队揭示SPAK激酶在肝癌中的作用：驱动干性与免疫耗竭

蛋白激酶（protein kinases,PKs）作为细胞信号转导网络的核心节点，在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）的发生发展及免疫逃逸过程中发挥着关键调控作用【1】。近年来，多种受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases,RTKs），如FGFR4、MET和PTK7，被证实不仅促进肿瘤细胞增殖，还可通过调控PD-L1稳定性或激活TGF-β信号通路，塑造免疫抑制性的肿瘤微环境。此外，靶向AURKA、PKCα及PIM2等丝氨酸/苏氨酸激酶，也被发现能够显著增强抗PD-(L)1治疗在HCC中的疗效，提示激酶网络可能是连接肿瘤内在信号与抗肿瘤免疫反应的重要桥梁。

从免疫生态的角度来看，HCC具有显著的异质性。基于肿瘤免疫微环境（tumor immune microenvironment,TIME）的特征，既往研究通常将HCC划分为炎症型与非炎症型两大类【2】。炎症型HCC 可以进一步分为中间亚型和免疫排斥亚型，非炎症型HCC可以进一步细分为免疫活化型、免疫耗竭型和免疫样亚型。值得注意的是，免疫耗竭亚型以T细胞功能障碍、细胞毒性受损及不良预后为特征，提示亟需深入解析其分子机制并开发有效干预靶点。

近日，华中科技大学同济医学院附属同济医院陈孝平院士团队 (丁则阳、张必翔、张万广、陈孝平为本文通讯作者，潘永龙，曾成龙，贺奕，常睿智，吴晶晶为本文的第一作者) 在Nature Communications上发表了文章Targeting SPAK suppresses progression and averts an immune exhaustive microenvironment in hepatocellular carcinoma，从蛋白激酶在免疫分型HCC中的表达出发，揭示了丝苏氨酸激酶SPAK（又名STK39）作为一种免疫耗竭相关蛋白激酶，促进HCC的发生，干性，以及免疫耗竭。

该研究从全局视角出发，系统分析了人类已知的514个蛋白激酶在HCC中的表达特征【3】。通过整合TCGA和ICGC多队列数据，研究者筛选出一组在肝癌中异常上调的候选激酶，并结合免疫分型和T细胞耗竭评分进行综合评估。结果显示，SPAK在多个独立队列中均与免疫耗竭呈现最显著的正相关性。进一步的多队列分析表明，SPAK在HCC中呈现广泛且稳定的高表达特征，其表达水平不仅随着肝病进展逐步升高（从肝硬化到早期HCC到晚期HCC），还与低分化程度、高侵袭性分子亚型（如Hoshida S2和TCGA iCluster1）以及不良临床预后显著相关。

在功能层面，研究显示SPAK具有显著的促肿瘤作用。在多种小鼠模型中，包括DEN/CCl4诱导模型及水动力模型，肝细胞特异性敲除SPAK均显著抑制肿瘤发生和生长；而在体外及异种移植模型中，SPAK过表达则促进肿瘤细胞增殖与克隆形成。与此同时，SPAK还显著增强肝癌干细胞相关特性，包括上调EpCAM、CD133和SOX9等干性标志物，提高成球能力及肿瘤起始潜能。进一步研究发现，SPAK还可赋予肿瘤细胞对多靶点酪氨酸激酶抑制剂（如sorafenib、lenvatinib和donafenib）的耐药性，提示其在治疗抵抗中的重要作用。在免疫调控方面，该研究进一步发现SPAK是连接肿瘤内在信号与免疫耗竭的重要桥梁。单细胞分析及动物模型结果一致表明，SPAK高表达显著减少效应型CD8⁺ T细胞比例，同时增加耗竭型CD8⁺ T细胞比例，并伴随PD-1和TIM-3等耗竭标志物上调以及GZMB和IFN-γ等细胞毒性分子下降。

机制研究进一步揭示，SPAK作为一种丝氨酸/苏氨酸激酶能够直接结合GSK3β并促进其Ser9位点磷酸化，从而抑制其激酶活性。SPAK介导的GSK3β失活最终导致c-Jun/PD-L1稳定性增强。作为AP-1转录因子的关键组成部分，c-Jun在肝癌发生、干性维持及靶向治疗耐药中具有重要作用。而PD-L1蛋白在肿瘤细胞对CD8⁺ T细胞的免疫抑制中发挥关键作用。

在SPAK为何在HCC中高表达的上游调控方面，研究还发现其异常激活并非主要由基因突变或扩增驱动，而是与表观遗传调控密切相关。具体而言，SPAK基因体高甲基化（gene body methylation）与其表达水平呈显著正相关，这一过程依赖于DNA甲基转移酶DNMT3B。不同于经典的启动子甲基化抑制转录，基因体甲基化促进SPAK表达的机制为肿瘤表观遗传调控提供了新的认识。

在转化层面，该研究结果具有重要意义。在多种小鼠HCC模型中，SPAK抑制剂ZT-1在与抗PD-1抗体联合应用时表现出显著的协同抗肿瘤效果。这提示SPAK不仅可作为潜在的预后及疗效预测标志物，也可能成为联合免疫治疗的重要干预靶点。

总体而言，该研究系统揭示了SPAK在肝细胞癌中的关键作用，阐明其通过稳定c-Jun与PD-L1，协同驱动肿瘤干性、靶向治疗耐药及免疫耗竭三大核心过程，并提出以SPAK为靶点的联合免疫治疗策略。这一发现不仅拓展了对蛋白激酶在肿瘤免疫调控中作用的理解，也为HCC精准治疗提供了新的思路。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-68156-8

制版人： 十一

参考文献

1. Zheng J, Wang S, Xia L, Sun Z, Chan KM, Bernards R, Qin W, Chen J, Xia Q, Jin H. Hepatocellular carcinoma: signaling pathways and therapeutic advances.Signal Transduct Target Ther.2025 Feb 7;10(1):35. doi: 10.1038/s41392-024-02075-w.

2.Montironi C, Castet F, Haber PK, Pinyol R, Torres-Martin M, Torrens L, Mesropian A, Wang H, Puigvehi M, Maeda M, Leow WQ, Harrod E, Taik P, Chinburen J, Taivanbaatar E, Chinbold E, Solé Arqués M, Donovan M, Thung S, Neely J, Mazzaferro V, Anderson J, Roayaie S, Schwartz M, Villanueva A, Friedman SL, Uzilov A, Sia D, Llovet JM. Inflamed and non-inflamed classes of HCC: a revised immunogenomic classification.Gut.2023 Jan;72(1):129-140. doi: 10.1136/gutjnl-2021-325918.

3.Manning G, Whyte DB, Martinez R, Hunter T, Sudarsanam S. The protein kinase complement of the human genome.Science.2002 Dec 6;298(5600):1912-34. doi: 10.1126/science.1075762.

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