Cell Rep Med & JITC | 张宏恺团队解析OX40激动剂抗体疗法研发策略和增敏机制

OX40 是效应 T 细胞的关键共刺激受体，同时在肿瘤微环境中的调节性 T 细胞上呈高水平表达。 在动物模型中， OX40 激动剂抗体可高效激活效应 T 细胞，并通过 抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ ADCC ） 清除瘤内调节性 T 细胞 （ Treg ） 。 因此 ， OX40 是极具临床潜力的肿瘤免疫治疗靶点。全球多款 OX40 激动剂抗体相继进入临床试验阶段，但始终面临单药临床应答率低、疗效不及预期的难题，成为制约该靶点临床落地的瓶颈，也让 OX40 靶点研发赛道一度陷入停滞。

近期，南开大学 张宏恺 团队两项研究成果从“抗体研发设计”和“微环境对药物的调控机制”两个维度，提出“低亲和力抗体设计+肿瘤相关巨噬细胞（TAM）重编程”策略，为该靶点的药物研发和临床应用提供了科学依据。

长期以来， “ 亲和力越高，疗效越强 ” 是抗体药物研发领域的经典设计原则，这一认知也一直主导着 OX40 激动剂抗体的研发方向。

近日，联合研究团队在期刊The Journal forImmunoTherapyof Cancer发表 题为HFB301001, an OX40-based immunotherapy, drives Treg clearance and CTL activation through optimized OX40 receptor clustering的研究中，提出降低 OX40 激动剂抗体亲和力，反而有助于推动其临床转化的全新药物研发策略。

研究团队通过噬菌体展示技术 结合 AI 抗体设计 获得不同亲和力的 OX40 激动剂抗体，在多种免疫完整小鼠肿瘤模型中，低亲和力候选分子 HFB301001 抗体展现出显著优于高亲和力突变体的疗效。无论在细胞模型还是小鼠模型中，该低亲和力抗体相比高亲和力抗体能更高效地促进 OX40 受体聚集，更强力激活 T 细胞功能，同时依托 ADCC 效应实现更显著的肿瘤内 Treg 细胞清除。 HFB301001 在食蟹猴体内展现出良好的安全性且能有效激活临床来源肿瘤样本中的 T 细胞。 HFB301001 已开展 I 期临床试验（ NCT05229601 ）， 并 在部分患者中显示出肿瘤缓解疗效，成为全球首个进入临床阶段的低亲和力 OX40 激动剂抗体，证明了低亲和力激动剂抗体临床转化的可行性。

该研究由南开大学与深圳大学联培博士后赵记亮，南开大学硕士研究生张东平，高诚生物陆筠月博士，长治市人民医院晋瑞娜博士和南开大学博士生李凡为第一作者；南开大学张宏恺 教授 ，高诚生物 Liang Schweizer 博士，上海科技大学王玮博士，天津医科大学总医院徐嵩博士，南开大学郑伟 教授 为通讯作者。

近日，张宏恺教授团队在该期刊发表 题为Immunogenic Tumor Cell Death and T Cell-DerivedIFNγElicit Tumoricidal Macrophages to Potentiate OX40 Immunotherapy的研究中，以 OX40 激动抗体治疗存在疗效异质性的小鼠肿瘤免疫微环境为切入点，结合多组学分析手段，发现 OX40 激动剂抗体的治疗响应性，与肿瘤内高表达 NOS2 的促炎型肿瘤相关巨噬细胞（ TAM ）密切相关，临床样本中也发现获益患者中高表达 NOS2 。团队进而研究该群细胞是如何在有效组的肿瘤中产生的？机制研究发现 OX40 激动剂抗体治疗有效组中肿瘤浸润 T 细胞分泌的 IFN-γ 与免疫原性肿瘤细胞死亡（ ICD ）释放的 损伤相关分子模式 ( DAMPs ) 激活 TLR4 等模式识别受体发挥协同作用，将 TAM 重编程为 NOS2 + 肿瘤杀伤表型。实现 OX40 免疫治疗增效的关 键是对 TAM 进行功能性重编程而非简单清除， 这一发现为肿瘤微环境调控提供了全新的思路，避免了巨噬细胞清除带来的免疫微环境失衡问题。

基于这一发现，团队设计了 MPLA （ TLR4 激动剂） +IFN-γ+OX40 激动剂抗体的三联联合治疗方案。该方案在结肠癌、黑色素瘤、胰腺癌等多种小鼠肿瘤模型中，显著提升了治疗治愈率，还能有效诱导肿瘤特异性免疫记忆，且未表现出明显的组织毒性。值得注意的是， 该联合用药的药效高度依赖巨噬细胞，诱导产生 NOS2⁺ TAM 模拟了有效组中 TAM 表型。 值得注意的是，该联合方案的抗肿瘤效应高度依赖巨噬细胞，可诱导产生 NOS2 ⁺ TAM ，其表型与有效治疗组中的 TAM 高度相似。该细胞亚群的基因表达谱与前人报道的、与 PD-L1 抗体疗效密切相关的 CXCL9 + TAM 高度一致（ Qu Y et al., Cell Reports, 2020 ） ， 揭示 其除招募 T 细胞外还可通过 NOS2 依赖性途径直接杀伤肿瘤细胞。与此同时， OX40 激动性抗体可介导瘤内 Treg 清除，解除 Treg 对 NOS2 + TAM 极化的抑制作用，进而形成同时靶向 Treg 与 TAM 的协同抗肿瘤效应。团队进一步提出了通过联用特定化疗药物、放疗或溶瘤病毒以诱导 NOS2 + 肿瘤杀伤型巨噬细胞表型的药物增敏策略。例如，化疗药物环磷酰胺（而非 5- 氟尿嘧啶）与 OX40 激动剂抗体联合使用，可有效诱导 NOS2 + 抗肿瘤表型，并展现出显著的肿瘤治疗获益 。

该研究明确了 NOS2 + TAM 通过 NOS2 介导的直接肿瘤杀伤作用影响 OX40 免疫治疗疗效 ； 完善了 ICD 对微环境的重塑模型： ICD 过程中释放的信号分子与 IFN-γ 协同促进树突状细胞成熟的同时，还促进具有直接肿瘤杀伤作用的 NOS2 + TAM 的重编程；修正了 “ 重编程巨噬细胞而非清除巨噬细胞 ” 的肿瘤免疫增效策略，为 OX40 免疫治疗联合用药提供了理论指导，也对其他免疫检查点抑制剂的增效策略提供了重要参考。

该研究由南开大学 博士毕业生、 河南省人民医院刘燕琴和南开大学与深圳大学联培博士后赵记亮为文章第一作者，张宏恺教授为通讯作者。研究得到国家自然科学基金、天津市重大科技项目资助，同时获得上海科技大学生物医学大数据平台、南开大学生命科学学院流式细胞术平台及 NovelBio 公司的技术与分析支持。

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.102699

https://doi.org/10.1136/jitc-2025-014185

制版人：十一

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