Cell Metab | 免疫代谢的空间逻辑：SLC38A1决定Th1细胞的组织依赖性

撰文 | 阿童木

T 细胞的激活、扩增与效应功能依赖于与之匹配的代谢重编程。除葡萄糖和脂质外，氨基酸供给同样是决定 CD4⁺ T 细胞命运的重要因素【1】。必需氨基酸完全依赖外源摄取，而部分非必需氨基酸在快速增殖过程中也转变为“条件性必需”，一旦供给不足，将直接限制 T 细胞的扩增能力与免疫功能【2】。尽管既往研究已表明谷氨酰胺、亮氨酸和精氨酸等在T细胞分化中发挥关键作用，但不同T细胞亚群是否依赖相同的氨基酸获取路径，以及这一依赖是否受到组织微环境调控，仍缺乏系统认识。

氨基酸进入细胞主要依赖 SLC 家族转运体。该家族成员众多、底物重叠，既提供了潜在的功能冗余，也为不同细胞状态下的代谢调控创造了空间【3】。在 CD4⁺ T 细胞中， SLC1A5 有助于维持胞内谷氨酰胺池，而 SLC7A5 与 SLC3A2 形成复合体，利用谷氨酰胺交换亮氨酸等大中性氨基酸，共同支撑 mTORC1 和 MYC 驱动的代谢重编程与效应分化【4】。然而， T 细胞对氨基酸转运体的依赖并非固定模式，不同亚群在不同组织环境中如何选择代谢入口，仍有待解析。考虑到各组织中营养可及性与氧化还原状态差异显著，特定转运体很可能在特定炎症环境中承担非冗余功能。

近日，范德堡大学 Jeffrey C. Rathmell 实验室等在 Cell Metabolism 杂志发表了题为 Tissue and CD4 T cell subset dependence on the amino acid transporter SLC38A1 的研究文章，系统解析了CD4⁺ T 细胞对氨基酸转运的依赖性 。作者结合体内外 CRISPR 筛选， 鉴定出谷氨酰胺转运蛋白 SLC38A1 在 Th1 细胞中的关键作用，而在 Th17 细胞中并非必需 。 SLC38A1 缺失降低细胞内谷氨酰胺水平，抑制 mTORC1 信号、糖代谢及己糖胺通路，从而限制细胞增殖能力。更重要的是，这种依赖具有明显的组织特异性，在中枢神经系统和肠道炎症中尤为突出，而在肺部炎症环境中则不显著，提示免疫代谢调控同时具有细胞类型与空间环境双重维度。

RNA 测序结果显示， CD4⁺ T 细胞在受体刺激后迅速上调多种氨基酸转运体，其中谷氨酰胺相关转运体（ Slc1a5 、 Slc38a1 、 Slc38a2 ）尤为显著。通过体外 CRISPR 筛选进一步验证T细胞对氨基酸转运的功能需求后，作者发现靶向 SLC7A5 以及多种中性和阳离子氨基酸转运体的 gRNA 显著耗竭，提示 氨基酸摄取对 T 细胞扩增至关重要 。RNA-seq与CRISPR筛选结果相互印证， 提示谷氨酰胺相关SLC在T细胞中作用关键，且不同亚群的依赖模式并不完全相同 。

通过单一氨基酸缺乏的培养体系，作者系统评估了 CD4⁺ T 细胞对不同氨基酸的需求。除所有必需氨基酸外，部分条件性必需氨基酸（如精氨酸和谷氨酰胺）的缺乏同样显著抑制 T 细胞的激活与增殖，而多种非必需氨基酸的影响相对有限。在不同亚群中，这种依赖呈现差异： 谷氨酰胺缺乏普遍降低各类 T 细胞的增殖能力 ，但仅影响 Th1 和 Th17 细胞的存活及 mTORC1 活性，对 Treg 细胞的存活及 FoxP3 表达影响有限，表明 不同CD4 + T细胞亚群对谷氨酰胺的依赖存在差异 。

为了进一步解析这一差异，作者在体内炎症模型中进行了CRISPR筛选。在EAE神经炎症模型中（该模型常用于模拟多发性硬化），Th1与Th17细胞共享部分代谢需求，如核苷酸合成相关通路，但也存在显著分化：Slc38a1和Gfpt1主要在Th1细胞中发挥作用，而Gclc则偏向Th17细胞。相比之下，在肺部炎症模型中，Slc38a1和Slc38a2对Th1和Th17细胞均非必需。这一结果提示， 氨基酸转运依赖并非细胞固有属性，而是在特定组织环境中被塑造 。蛋白质组学分析显示，SLC1A5、SLC38A1和SLC38A2在不同人T细胞亚群、发育阶段和炎症疾病中表达模式各异，且SLC38A1的上调具有组织依赖性。这些结果表明， 尽管多个SLC具有重叠的底物特异性，但其差异性表达和组织特异性调控可能赋予它们选择性的非冗余功能 。

接下来作者通过遗传敲除验证了CRISPR筛选结果，发现SLC38A1缺失显著抑制Th1细胞扩增，对Treg细胞影响较轻，而对Th17细胞几乎无影响，这与其在Th17细胞中较低的基础表达水平一致。机制上，SLC38A1缺失导致Th1细胞对谷氨酰胺的利用受限，而相关缺陷并不能通过补充丙氨酸挽救，提示其核心问题主要在于谷氨酰胺摄取而非丙氨酸供应。单独缺失SLC38A1对谷氨酰胺摄取影响有限，但与SLC1A5抑制协同时作用显著增强，提示不同转运体之间存在功能协同。值得注意的是，SLC38A1缺失并未显著影响T-bet表达或IFNγ产生，说明 SLC38A1对Th1细胞的主要影响在于扩增与代谢适应，对谱系特征和效应程序的直接影响相对有限 。

转录组与代谢组分析揭示了这一表型的代谢基础。在Th1细胞中，SLC38A1缺失导致葡萄糖转运及糖代谢通路下调，同时引发谷氨酰胺、丙酮酸和天冬氨酸水平下降，而柠檬酸等TCA循环中间产物积累。相应地，糖酵解、丙酮酸代谢、己糖胺生物合成及谷胱甘肽代谢等通路受到显著影响。相比之下，Th17细胞中除Slc38a1本身外几乎未观察到系统性代谢变化，提示其可能通过替代性转运或其他代谢来源维持谷氨酰胺稳态。

代谢通量分析发现，SLC38A1缺失显著降低Th1细胞的基础糖酵解水平，并削弱其对外源谷氨酰胺的代谢响应。在正常情况下，补充谷氨酰胺可促进氧化代谢并抑制糖酵解，而这一代谢可塑性在 SLC38A1 缺失细胞中明显受限，说明 SLC38A1 在维持谷氨酰胺驱动的代谢重编程中具有关键作用 。

进一步机制研究显示，SLC38A1缺失并未显著增加细胞死亡，而是主要降低细胞增殖能力，同时伴随蛋白合成下降及mTORC1活性减弱。补充还原型谷胱甘肽、N-乙酰葡糖胺或丙酮酸钠可部分恢复mTORC1信号，而核苷酸前体或α-酮戊二酸则无显著作用。此外，SLC38A1缺失导致线粒体活性氧升高，可被谷胱甘肽逆转。这些结果表明， SLC38A1通过调控己糖胺通路、氧化还原平衡及丙酮酸代谢，协同维持mTORC1信号与细胞增殖 。

在体内炎症性肠病模型中，结肠组织呈现低葡萄糖、强氧化压力的代谢环境，SLC38A1缺失显著延缓疾病进展，并使Th1细胞在体内竞争中处于劣势，伴随mTORC1信号下降及效应功能减弱。然而，该缺失并未完全阻断疾病发生，提示其他转运体可能提供部分补偿。在急性免疫模型中也观察到类似结果，SLC38A1缺失的Th1细胞频率和增殖率降低，效应功能受损。此外，SLC38A1缺失的细胞中SLC38A2表达代偿性升高，可能部分弥补了谷氨酰胺转运的缺陷。

药理学实验进一步验证了SLC38转运体抑制对不同T细胞亚群的选择性依赖。SLC38抑制剂MeAIB在体外抑制所有T细胞亚群的增殖，但选择性降低Th1细胞存活并增加其线粒体活性氧。在体内，MeAIB对Th17介导的气道炎症影响有限，却显著延缓Th1驱动的EAE发病，并减少致病性T细胞在中枢神经系统的浸润，而不改变最终疾病严重程度。这一结果进一步强调， T细胞的代谢需求具有亚群和组织微环境特异性，SLC38A1选择性地参与Th1细胞在特定炎症环境中的扩增及病灶积聚过程 。

综上所述，本研究发现 T细胞的代谢需求并非统一程序，而是在细胞类型与组织环境的交汇处被动态塑造 。 SLC38A1并非普遍必需的氨基酸转运体，而是在特定炎症环境中选择性支撑Th1细胞扩增与代谢适应。免疫代谢的调控由此呈现出明显的空间逻辑：代谢通路的使用并不仅取决于细胞内程序，也取决于其所处的组织生态位。这一发现为靶向特定免疫亚群的代谢干预提供了新的思路 。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.02.016

制版人： 十一

参考文献

1. Heintzman, D.R., et al. (2022). Microenvironmental influences on T cell immunity in cancer and inflammation.Cell. Mol. Immunol.19, 316–326.

2. Marchingo, J.M., and Cantrell, D.A. (2022). Protein synthesis, degradation, and energy metabolism in T cell immunity.Cell. Mol. Immunol.19, 303–315.

3. Lin, L., et al. (2015). SLC transporters as therapeutic targets: emerging opportunities.Nat. Rev. Drug Discov.14, 543–560.

4. Sinclair, L.V., et al . (2013). Control of amino-acid transport by antigen receptors coordinates the metabolic reprogramming essential for T cell differentiation.Nat. Immunol.14, 500–508.

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