Science丨稳态评估人体肠道菌群健康与病态的全新模型及指标——生态网络平衡指数（ENBI）

撰文丨李淡宁

人类肠道微生物组是一个动态且复杂的系统，由多样化的微生物群落组成，通过与 人体 及环境的相互作用 ， 在维持 人类 健康中发挥关键作用 。 菌群失调（ dysbiosis ），即肠道微生物群落的失衡 ， 与多种疾病相关 ，包括肥胖、糖尿病、炎症性肠病（ IBD ）、艰难梭状芽孢杆菌感染（ CDI ）、肠易激综合征（ IBS ）、结直肠癌（ CRC ）、肝脏疾病、胰腺疾病、银屑病关节炎以及乳糜泻 。 治疗策略如粪菌移植、饮食干预和益生菌，旨在通过重塑群落组成来恢复平衡。 然而，这些方法的成功率高度可变且难以预测。其中一个原因在于我们对肠道微生物组动力学及结构的机制性理解有限，尤其是微生物之间的代谢与生态相互作用仍知之甚少。这种知识空白阻碍了能够准确区分健康与疾病的微生物组生物标志物的开发。

近日， 西班牙格拉纳达大学电磁学与物质物理系， Miguel A. Muñoz 团队，在 Science 杂志上 , 发表了题为 Imbalance in gut microbial interactions as a marker of health and disease 的文章，报道了 该课题组构建了一个代谢显性模型，其中菌群相互作用自然地产生于对共享资源的竞争和(菌群间代谢物)交叉供养；并开发了一种指标，即生态网络平衡指数（ENBI），用于量化微生物群落中正向与负向相互作用的平衡。该模型揭示了两种可替代的稳定状态，并产生了不同的微生物群落：一种健康状态以负向相互作用为主导，另一种失调状态以正向相互作用为主导。ENBI能够在模拟数据和实证数据中稳健地区分这两种状态，并且在包括结直肠癌在内的多种疾病中，其数值与疾病进展呈相关性，显示出其作为诊断工具的潜力。

菌群失调 普适指标 的探索

为了弥补 人类 对肠道微生物组动力学及结构的机制性理解有限，尤其是微生物之间的代谢与生态相互作用 的知识空白。本文研究人员 重新分析了多种疾病的实证数据，发现了更为细致的模式 ，即 炎症性肠病（ IBD ）和艰难梭状芽孢杆菌感染（ CDI ）与健康微生物组相比，微生物多样性持续降低 ； 而肠易激综合征（ IBS ）和结直肠癌（ CRC ）则表现出多样性范围更广，界限不如前者清晰 。 与此同时，现有的假说或模型，因各种各样的因素，有着各种问题与局限。于是 研究人员提出了一种数学模型，专门用于探索肠道微生物组的生态动力学及其集体状态出现的机制，随后对菌群失调普适指标进行探索与验证。

肠道微生物组动力学模型

文中的 消费者 - 资源模型描述了细菌和营养物质的动力学，并纳入了交叉供养的可能性，即不同细菌菌株在代谢过程中产生新代谢物。营养物质以速率 h 引入（代表宿主饮食）；新细菌种以速率 U 移入；细菌、营养物质及代谢物以稀释率 δ 移除 ， 该稀释率决定了肠道的运输时间 。 在模型中，每条细菌谱系由其能够执行的代谢转化集合描述，该集合由营养物质与代谢物之间可能的转化网络定义，并结合菌株特有的代谢偏好 ； 同时捕捉了每个代谢反应的能量收益和酶促代谢成本。

在模拟某物质 S α 转化为另一物质 S β 的代谢过程中， 研究人员 监测 ( i ) 该过程释放的自由能 （ E αβ > 0 ）， 以及 (ii) 酶促成本 （ C αβ > 0 ） ，后者反映参与反应的酶的数量和复杂性。每条细菌谱系 i 由独特的途径矩阵 P i αβ （随机二值矩阵，表示该谱系可用的代谢途径）及系数 γ i （控制用于生物量生长的自由能比例）定义 。 结果显示，该 模型成功再现了肠道微生物组在多个系统中实证观察到的知名宏观生态模式。特别地，模型重复实验所得的 95% 置信区间能够覆盖物种丰度的均值与波动分布、泰勒定律（即均值与方差的关系）、物种普遍性（ species prevalence ，即物种存在于样本的比例分布）以及普遍性与均值丰度的依赖关系 ；同时 能够再现肠道微生物组的功能冗余特征，即多种分类学组成可编码相同的代谢功能 （ 模型 如下图示，模型的 详细描述 请参阅本文 “ 材料与方法 ” 部分 ）。

肠道微生物组模型中的可替代状态及其 跟 健康与疾病的意义

本文模拟的肠道微生物组群落动力学表明存在两类不同的状态：一类以大量细菌谱系快速更替为特征；另一类则由少数谱系主导，呈准稳态丰度。研究人员 将这两类状态分别标记为健康状态和失调状态 。 因此前的各种 模型无法捕捉不同状态之间的多稳态现象 ，研究人员 通过显 性 引入代谢途径，并让群落结构从动态相互作用中自然生成， 使得该 模型能够捕捉多样的可替代状态及其之间的动态转变 。通过该模型分析结果显示， 与健康状态相比，模型中的失调状态表现出 α 多样性的显著下降（通过 Shannon 指数、谱系丰富度、 Simpson 指数及 Pielou 均匀度测量 ） 。 酶数量（所有活跃途径的总酶促成本）、分泌代谢物数量（非零浓度的物质）减少，以及优势度（最丰富细菌的相对丰度）增加。这些发现表明，与健康状态群落相比，失调状态的微生物群落运行效率更高 。 向失调状态的转变通常由代谢兼容的细菌群落触发，这些群落形成紧密连接的代谢循环或短链，以最小的途径重叠高效利用资源，从而迅速主导群落。相比之下，从失调状态恢复则需要建立能够破坏优势群落代谢循环或链的细菌 种类，并在其间形成新的途径依赖关系，从而实现群落结构的集体重组。这种动力学提供了对实验中观察到的疾病相关菌群存在的可能机制解释，并可能帮助解释为何粪菌移植（ FMT ）或多菌株益生菌干预具有疗效 。

失调状态与疾病中群落相互作用的破坏

微生物群落的结构不仅受环境条件影响，还受生态相互作用调控，包括竞争、合作和交叉供养 。 天然群落通常同时存在这两类相互作用，其在群落动力学中的主导地位可能随环境背景而变化 。 部分实证研究表明竞争占主导，因其在维持稳定性中发挥作用（ 18,63,73 ）；另一些研究则强调交叉供养在维持健康微生物群落中的关键作用 。 为量化竞争与交叉供养的贡献， 研究人员 将 细菌相互作用源自对共享资源的竞争及交叉供养 引入模型中， 群落动力学最终决定了哪些物质（以及间接的相互作用）在系统中得以保留。因此， 本文 的模型将关注点从物种与功能多样性的宏观指标转向了塑造群落的涌现性动态生态网络 。同时研究人员 使用净相互作用指标 ρ ， 定义为群落内总交叉供养与竞争相互作用之差，并通过所有相互作用强度的和进行归一化 。 分析结果显示，模型中的健康状态以负净相互作用为特征，而失调状态以正净相互作用为特征 。接着，研究人员 以健康或对照群体作为基线，计算失调群落与对照群落的 ρ inferred 差值，并将其定义为 生态网络平衡指数 （ ecological network balance index ，ENBI） ，并用于实证分析 。 结果共同支持了 ENBI 的稳健性，并强化了其作为疾病相关 菌群失调普遍指标 的潜力。

综上所述， 本文从更 高 思考维度出发， 构建了 代谢显 性 模型 ，首次将天然环境条件下发生的相互作用，即菌群对共享资源的竞争和(菌群间代谢物)交叉供养，纳入其中。并开发了一种评估菌群失调普适指标，即生态网络平衡指数（ENBI），用于量化微生物群落中正向与负向相互作用的平衡。本文通过 ENBI 对实证数据的分析结果，显示其在未来临床上使用的可行性与潜力。

https://doi.org/10.1126/science.ady1729

制版人： 十一

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