药学新处方专栏｜王冬主任：破解“钻石靶点”的抗癌新武器——全面解读新一代广谱靶向药佐来曲替尼

编者按：

2025年12月，中国自主研发的新一代TRK抑制剂佐来曲替尼（zurletrectinib）获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，成为国内首款针对NTRK基因融合实体瘤的国产靶向药物。NTRK融合基因广泛存在于各类肿瘤中，对于NTRK融合阳性实体瘤患者而言，肿瘤进展迅速且传统治疗效果不佳一直是核心难题，佐来曲替尼作为一种口服、泛TRK（TRKA/B/C）抑制剂，可以有效抑制NTRK融合驱动的肿瘤信号通路，对TRKA的耐药性突变也具有良好抑制活性，具备克服第一代TRK抑制剂耐药的潜力，为这些患者开辟了新的治疗路径。

“药学新处方”专栏致力于构建聚焦药物前沿与临床实践的专业内容平台，以学术深度结合临床实用性为特色，推动药品知识的科学传播与合理应用。本期特邀天津市肿瘤医院空港医院药学部主任王冬，围绕该创新药物的作用机制、关键临床证据、用药要点、安全性管理等，系统解读其临床价值与应用策略，为精准用药提供专业参考。

前言

NTRK融合肿瘤的临床困境与治疗需求

原肌球蛋白受体激酶（tropomyosin receptor kinase，TRK）蛋白家族由神经营养性酪氨酸受体激酶（neurotrophic tyrosine receptor kinase，NTRK）基因编码，在胚胎发育和神经系统正常功能的维持中发挥作用，发生融合后，TRK蛋白常常会变成“持续激活”的驱动开关，推动肿瘤生长[1]。NTRK基因融合是一种罕见的肿瘤驱动基因变异，存在于各种类型肿瘤中，目前已发现NTRK融合存在于超过26种实体瘤中，包括乳腺癌、直肠癌、肺癌、甲状腺癌等。尽管NTRK融合在常见肿瘤中发生率较低，总体检出率仅约0.30%，但在某些罕见肿瘤中其检出率可超过90%[2]。据最新统计数据，中国每年新发携带NTRK融合基因的肿瘤患者约6500例，这类患者往往面临生存期短、疾病进展快、脑转移发生率高以及致残率高等严峻挑战。随着NTRK抑制剂（如拉罗替尼、恩曲替尼）在临床广泛应用，其面临的耐药机制与安全性局限也逐步凸显[3]。既往使用第一代TRK抑制剂治疗后，多数患者在4至8个月内即出现耐药，陷入“无药可用”的困境[4]。目前缺乏有效的治疗手段，存在未被满足的临床需求。

在此背景下，中国自主研发的新一代广谱抗肿瘤TRK抑制剂佐来曲替尼应运而生。佐来曲替尼是一种高选择性的新一代TRK抑制剂，该药物通过独特的分子设计，能精准高效地抑制TRK蛋白，临床前数据显示其效力显著优于第一代药物，并能有效穿透血脑屏障。更重要的是，该药物对野生型及多种耐药突变均表现出强效抑制作用，为NTRK基因融合肿瘤患者带来全新希望[5]。

图1 成人及儿童肿瘤中NTRK融合的分布与频率[2]

一、药物基本信息

●通用名：佐来曲替尼

●英文名/研发代号：zurletrectinib，ICP-723

●研发公司：诺诚健华（InnoCare Pharma）

●药物特性与机制：佐来曲替尼是新一代广谱抗肿瘤TRK抑制剂，具有独特分子设计，激酶高选择，透脑活性更强、能够克服耐药突变。它的核心作用机理是精准靶向NTRK基因融合后产生的异常TRK融合蛋白，通过抑制其活性来阻断肿瘤细胞的生长信号传导，从而抑制肿瘤生长。

●首次获批时间：2025年12月11日。

●已获批适应证：成人和12岁以上青少年实体瘤患者：经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因且不包括已知获得性耐药突变，患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，以及无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。

●儿科进展：针对2–12 岁携带 NTRK 融合基因的实体瘤儿童患者，口崩片剂型已获NMPA（药品审评中心） CDE 优先审评，此前，该药物还被CDE纳入“儿童抗肿瘤药物研发鼓励试点计划（星光计划）”，以提高儿童抗肿瘤药物的研发效率，及早上市满足患者需求。

二、研究数据解析

（一）核心研究数据

佐来曲替尼的核心研究数据主要来自其关键注册临床试验（NCT05745623）（该研究数据截至2024年11月23日），疗效汇总分析纳入55例患者，安全性分析纳入272例患者：

●总缓解率（ORR）：89.1%，其中青少年患者ORR为100%。

●疾病控制率（DCR）：96.4%。

●无进展生存率（PFS）：24个月PFS率为77.4%。

●总生存率（OS）：24个月OS率为90.8%。

●起效时间：中位起效时间仅0.92个月，多数患者在首次肿瘤评估时即达到部分缓解（PR）。

●脑转移疗效：基线伴脑转移患者中，颅内ORR达100%，脑脊液/血浆浓度比为3.04%，显示良好的血脑屏障穿透能力。

●安全性：佐来曲替尼表现出良好的耐受性。在272例接受治疗的患者中，大多数不良事件为1-2级且可逆。常见不良事件包括贫血、肝功能异常和体重增加等，导致永久停药的治疗相关不良事件发生率仅为0.4%，显示出优异的安全性特征。

（二）儿童/青少年临床数据（2–17 岁）

NCT04685226治疗儿童和青少年晚期实体瘤患者的I/II期研究（SIOP 2025 入选口头报告数据）：

截至2025年7月31日，独立评审委员会（IRC）评估的NTRK融合基因阳性患者的ORR为90%，对第一代TRK抑制剂耐药的已完成疗效评价的患者均实现部分缓解，同时展现出良好的安全性，未发生剂量限制性毒性，治疗相关不良事件（TRAE）多为1-2级。

三、药物使用要点

（一）患者选择

应采用验证过的检测方法确定患者的NTRK融合基因状态。经医院或实验室检测结果判断为携带NTRK融合基因的患者，可接受本品治疗，并且应经诺诚健华公司指定的独立第三方进行一次审核，证实患者确实具有NTRK融合基因后可继续用药。

（二）用法用量

口服给药，每天的用药时间尽量固定。完整吞服整片药物，不咀嚼或打碎。推荐剂量为每次8mg（2片4mg的片剂），每日一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

（三）延误或漏服

如果患者漏服一剂本品超过12小时，应跳过漏服剂量，在下次计划服药时间按规定剂量服用。如果患者服药后呕吐，不宜补服。

（四）特殊人群用药

●老年患者：未观察到年龄≥65岁患者与18-64岁患者在安全性和有效性方面的差异，无需因年龄调整剂量，但需注意老年患者可能合并其他基础疾病，用药前需综合评估。

●12岁以上儿童及青少年：可参考成人剂量8mg，每日一次。2岁至12岁儿童：目前尚未正式获批，但诺诚健华已提交佐来曲替尼口崩片用于该年龄段的优先审评申请，拟纳入适应证。若获批，推荐剂量为每日一次7.2mg/平方米体表面积，具体需根据儿童体表面积计算。2岁以下儿童：安全性和有效性尚未确立。

●肝功能不全：轻度肝功能不全患者不建议调整剂量。尚无中度、重度肝功能不全患者的临床试验数据。

●肾功能不全：轻度肾功能不全患者不建议调整剂量。中度肾功能不全患者在使用本品时，需密切关注不良反应。尚无重度肾功能不全患者的临床试验数据。

●孕妇及哺乳期妇女：孕妇建议避免在妊娠期间使用本品。哺乳期妇女建议母亲在本品治疗期间停止哺乳。

四、安全性管理

（一）安全性特征总结

最常见的不良反应（≥20%）为贫血、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高和体重增加。报告的多数不良反应的严重程度为1级或2级。

严重程度为3级及以上的常见不良反应（≥1%）包括体重增加（7.4%）、头晕（2.2%）、贫血（2.2%）、丙氨酸氨基转氨酶升高（2.2%）和肌酸磷酸激酶升高（1.8%）。严重的不良反应中除天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、疲劳和贫血在2例（0.7%）患者中发生以外，其余均在1例（0.4%）患者中发生。因不良反应永久停药仅 1 例（0.4 %）。

（二）特定不良反应管理

●神经系统反应

在服用佐来曲替尼的患者中观察到的神经系统不良反应主要有头晕、感觉异常和味觉倒错。应根据神经系统不良反应的严重程度和持续性决定是否暂停使用本品、降低剂量还是永久停止佐来曲替尼的治疗。

佐来曲替尼可能影响驾驶和操纵机器的能力。应告知患者，如在治疗期间出现认知不良反应、晕厥、头晕、疲乏时应避免驾驶和使用机器，直至症状消退。

●骨折

在使用佐来曲替尼的患者中，一些骨折事件发生在跌倒或疾病累及部位遭受其他外伤的情况下。患者需采取预防跌倒的措施，降低外伤风险。需及时评价患者的骨折体征或症状（例如疼痛、运动变化、畸形）。对骨折风险较高的患者（如存在骨质疏松、既往骨折病史、快速生长发育期等情况），建议在临床医生的指导下进行钙剂和维生素D的补充。

（三）剂量调整策略

若出现 3–4 级不良反应：

●首次出现：停药至缓解至 ≤1 级或基线，恢复用药，剂量为 8 mg QD

●第二次出现：减量至 4 mg QD

●第三次出现：永久停药

●停药4周内未缓解：永久停药

五、药代动力学（PK）与药物相互作用

（一）PK 特征（成人）

剂量递增：1-12 mg QD，暴露基本呈剂量比例增加

表1 连续15天给药PK参数

（二）代谢途径及药物相互作用

佐来曲替尼主要通过 CYP3A4 代谢，是 CYP3A4 底物。

表2 CYP3A抑制剂/诱导剂对佐来曲替尼的影响

●体外研究表明，佐来曲替尼可能会诱导CYP3A和CYP2B6的基因表达，未见对CYP3A和CYP2B6的酶活性影响。

●在体外研究中观察到佐来曲替尼对OATP1B1有较弱的潜在抑制作用。

六、结语

佐来曲替尼的成功获批，标志着中国原研创新药在泛癌种精准治疗领域迈出关键一步。它凭借高缓解率、快速起效和可控安全性，将“异病同治”的精准抗癌理念推向新高度。随着其临床应用不断拓展，不仅为NTRK基因融合肿瘤患者带来全新选择，更为第一代药物耐药患者重新点燃生命希望，推动中国乃至全球相关诊疗水平不断提升。

参考文献：（可上下滑动查看）

[1] 齐长松,董坤,袁家佳,等.NTRK基因融合的检测及TRK抑制剂研究进展[J].肿瘤综合治疗电子杂志, 2022(002):008.D

[2] Cocco E, Scaltriti M, Drilon A. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2018. 15(12): 731-747.

[3] Drilon A. TRK inhibitors in TRK fusion-positive cancers[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(Suppl 8): viii23-viii30.

[4] Cui Z, Wu X, Chen J, et al. From genomic spectrum of NTRK genes to adverse effects of its inhibitors, a comprehensive genome-based and real-world pharmacovigilance analysis[J]. Frontiers in Pharmacology, 2024, 15: 1329409.

[5] Roa P, Foglizzo V, Harada G, et al. Zurletrectinib is a next-generation TRK inhibitor with strong intracranial activity against NTRK fusion-positive tumours with on-target resistance to first-generation agents. Br J Cancer. 2024. 131(3): 601-610.

[6] 佐来曲替尼说明书

本内容来自于海南国际医药创新联合基金会的「药学新处方项目」

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（来源：药学瞭望）