Nature Neuroscience：徐天乐/李伟广合作揭示恐惧记忆建立和消退的核心分子机制

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

趋利避害，是生存的本能。人们既能从经历过的危险事件中“长记性”（恐惧记忆），也能在解除危险后的安全环境中逐渐“放下恐惧”（恐惧消退）。恐惧记忆在可变性（Lability）与稳定性（Stability）之间的动态平衡，对人类生存适应至关重要。

然而过度的、无法消退的恐惧记忆则是焦虑症以及创伤后应激障碍（PTSD）的核心病理特征。既往研究认为，恐惧记忆储存在被称为印迹细胞（engram cell）的一小群兴奋性谷氨酸能神经元中。近年来的研究提示，抑制性 γ-氨基丁酸（GABA）能神经元也参与记忆印迹的分配与调控。然而，抑制性神经元如何在分子层面影响记忆的“稳定”和“可变”，其机制尚不明确。

2026 年 3 月 31 日，上海交通大学医学院松江研究院徐天乐教授、复旦大学脑科学转化研究院李伟广研究员作为共同通讯作者（博士后吴延娇、谷雪，博士研究生孔雅蕾、杨朔为论文共同第一作者），在Nature Neuroscience上发表了题为：Neuropeptide Y co-opts neuronal ensembles for memory lability and stability 的研究论文。

该研究揭示了小鼠大脑腹侧海马 CA1（vCA1）区中表达神经肽 Y（NPY）的 GABA 能神经元在恐惧消退过程中被特异性招募，其释放的 NPY 信号，通过两种亲和力不同且表达高度分离的受体（NPY1R 和 NPY2R），实现分阶段协同调控恐惧记忆更新：早期促进恐惧消退的快速启动，后期则稳定消退记忆。

印迹细胞（engram cell）由活动依赖性募集的兴奋性主神经元亚群形成，而抑制性神经元则调控记忆的稳定性与不稳定性。目前尚不清楚特定类型的中间神经元是否优先参与决定记忆的最终命运。

在这项最新研究中，研究团队以雄性小鼠的线索性恐惧记忆训练与消退为模型，发现大脑腹侧海马 CA1（vCA1）区中表达神经肽 Y（Neuropeptide Y，NPY）的 GABA 能中间神经元通过快速 GABA 能抑制促进记忆获取，并通过神经肽 Y 介导的慢速抑制促进消退。

具体表现为：随着消退学习的推进，NPY+ 神经元钙活动动态及 vCA1 区 NPY 释放水平逐步升高，行为状态从“恐惧激活”转变为“恐惧抑制”。

进一步实验证明，NPY 通过作用于分别表达 NPY1R 和 NPY2R 的两个非重叠神经元亚群（前者调控消退早期快速阶段，后者调控晚期慢速阶段），必要且充分地控制记忆消退的速率与程度。

这些发现表明，中间神经元通过亚型特异性的慢速肽能抑制机制，直接调控印迹细胞的可塑性平衡——即不稳定性与稳定性之间的动态转换。

神经肽 Y 通过其双受体系统招募恐惧记忆（NPY2R）和消退记忆（NPY1R）印迹神经元集群，分别调控恐惧记忆的可变性与稳定性。

总的来说，这项研究为理解焦虑症和 PTSD 等疾病的神经机制提供了新视角，相关疾病可能涉及 NPY 系统功能异常，导致恐惧记忆过度稳定而难以更新。在将来，或可通过药物或神经调控技术精准调控“NPY→NPY1/2R”通路，在消退早期适度增强“NPY→NPY2R”通路，有助于提高记忆的可更新性；在后期阶段调控“NPY→NPY1R”通路，可影响消退记忆的稳定程度。这些发现也为优化暴露疗法等干预策略提供了新思路。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41593-026-02235-x