J Neuroinflammation | 林鹏飞团队揭示MST1触发小胶质细胞焦亡驱动神经炎症与认知障碍的新机制

小胶质细胞作为中枢神经系统固有免疫细胞，其异常活化驱动的神经炎症反应是阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）病理进展的关键驱动力。近年研究证实，小胶质细胞焦亡（pyroptosis）作为一种炎性程序性死亡方式，可通过释放大量促炎因子与损伤相关分子模式，剧烈放大神经炎症环路，加剧神经元损伤与认知衰退，在AD病理进程中发挥关键介导作用。然而，小胶质细胞焦亡的上游调控机制及其在AD中的精准作用仍有待系统阐明。

近日，山东大学齐鲁医院神经内科林鹏飞团队在国际期刊Journal of Neuroinflammation发表了题为MST1 promotes microglial pyroptosis and neuroinflammation inalzheimer’sdisease by regulating the novel DPP8/NLRP1/Caspase-1/GSDMD-N axis的研究论文。该研究聚焦阿尔茨海默病免疫炎症致病机制，率先阐明了MST1调控DPP8，激活NLRP1/Caspase-1/GSDMD-N轴驱动小胶质细胞焦亡及神经炎症的关键作用，为AD的免疫干预治疗提供了新靶点、新方向。

MST1（哺乳动物Ste20样激酶1）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，具有多种细胞调控功能。除调控细胞增殖和凋亡外，近年来研究发现其在维持线粒体稳态、应对氧化应激及调节免疫炎症反应中同样发挥关键作用。MST1不仅影响巨噬细胞等免疫细胞功能并参与全身炎症过程，在中枢神经系统中，其异常激活还可能促进小胶质细胞释放炎症介质，从而放大炎症反应。这提示MST1在小胶质细胞的免疫代谢调控中具有重要作用，其分子机制仍有待深入研究。基于此，我们以AD为研究背景，系统探讨MST1对小胶质细胞的影响，以期揭示其在AD病理进程中的潜在作用。

主要研究成果

1. MST1磷酸化激活与AD患者认知障碍程度呈正相关

本研究基于生物信息学分析发现MST1与AD的进展密切相关。进一步在临床样本及动物模型中验证显示，AD患者外周血以及5xFAD小鼠的外周血、海马和皮层中MST1活化形式p-MST1水平均显著升高。相关性分析表明，患者血清p-MST1水平与MMSE和MoCA评分呈显著负相关，提示其活化程度与认知障碍严重程度密切相关。

2. 敲低MST1减轻5xFAD小鼠小胶质细胞活化及神经炎症

为明确MST1在AD进程中的作用，本研究通过腺相关病毒在5xFAD小鼠脑内特异性敲低MST1。结果显示，MST1下调可明显改善小鼠的认知功能，并抑制小胶质细胞的过度激活及焦亡反应。形态学观察发现，5xFAD小鼠小胶质细胞由静息的分枝状转变为活化的阿米巴样，而MST1敲低可显著逆转这一变化。同时，脑组织中多种炎症因子水平降低，表明抑制MST1有助于缓解神经炎症。

3. 敲低MST1减轻5xFAD小鼠认知功能障碍

采用Morris水迷宫实验对小鼠的空间学习与记忆能力进行评估。结果显示，与对照组相比，5xFAD小鼠表现出明显的学习和记忆障碍，而敲低MST1后，小鼠的逃避潜伏期显著缩短，学习效率明显提高。同时，其空间记忆能力也得到改善，提示MST1的下调有助于缓解5xFAD小鼠的认知功能损伤。

4. 蛋白质组学发现DPP8为MST1的关键下游分子

为探讨MST1在AD中的分子机制，通过蛋白质组学分析5xFAD小鼠海马组织中MST1敲低前后的蛋白表达变化。结果显示，DPP8在差异蛋白中上调最为显著之一。进一步实验验证表明，MST1能够调控体内DPP8的表达水平，提示其可能作为MST1的重要下游分子参与AD相关过程。

5. MST1-DPP8轴调控BV2小胶质细胞焦亡

在LPS+ATP诱导的小胶质细胞焦亡模型中，进一步验证了相关调控机制。结果表明，敲低MST1可上调DPP8表达，并抑制NLRP1/Caspase-1/GSDMD-N通路的激活，从而减轻细胞焦亡。然而，当同时敲低MST1和DPP8时，这一保护作用被明显削弱，焦亡相关通路重新被激活。说明MST1对小胶质细胞焦亡的调控依赖于DPP8。

总结与展望

本研究首次阐明了MST1在AD中调控小胶质细胞焦亡及免疫炎症的关键作用，构建了“MST1激活-DPP8下调-NLRP1炎性小体激活-小胶质细胞焦亡与神经炎症加重-AD进展”的调控轴。同时，研究揭示MST1在小胶质细胞中具有“分子开关”和炎症稳态调节因子的双重作用，并明确了MST1-DPP8/NLRP1/Caspase-1/GSDMD-N这一新的信号通路。该发现为理解AD相关免疫炎症机制提供了新的视角，也为靶向干预提供了潜在方向。

图1 MST1介导阿尔茨海默病小胶质细胞焦亡的机制示意图

林鹏飞教授为该研究通讯作者，博士后崔东清为第一作者，山东大学齐鲁医院为第一作者和通讯作者单位。

供稿单位：山东大学齐鲁医院 撰写：崔东清 审阅：林鹏飞

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41689046/

制版人：十一

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