Nature Medicine 重磅发布，本瑞利珠单抗在HES中疗效显著，为HES治疗带来革命性改变

本瑞利珠单抗最新NATRON研究全解读。

高嗜酸性粒细胞综合征（HES）是一类具有高度异质性临床表现的疾病，其核心特征为高嗜酸性粒细胞增多，并伴有由嗜酸性粒细胞（EOS）介导的临床症状。患者临床表现轻重不一，常累及多个器官系统，加之属于罕见病，诊断和治疗往往严重延迟。由于EOS炎症及其引发的终末器官损伤在HES的病理生理中占据核心地位，因此精准靶向、高效降低EOS的治疗方法可以为患者带来更好的临床获益。

本瑞利珠单抗作为一种人源化单克隆抗体，可与EOS表面表达的白介素（IL）-5受体α亚基（IL-5Rα）结合，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC），快速、高效降低外周血、骨髓、气道痰液、皮肤、食管及胃肠道组织中的EOS。一项针对FIP1L1::PDGFRA（F/P融合基因）阴性HES患者开展的Ⅱ期研究证实，使用该药物12周后，90%的患者EOS绝对计数（AEC）较基线水平降低≥50%，重症患者的组织EOS浸润也得到改善，且疗效持续存在。2026年3月31日，全球顶尖医学杂志《自然·医学》（Nature Medicine）发表了Ⅲ期NATRON临床研究结果。该研究系统评估了本瑞利珠单抗与安慰剂在FIP1L1::PDGFRA（F/P融合基因）阴性HES患者中的疗效与安全性[1]。

发作锐减，疗效确证：本瑞利珠单抗使HES发作风险降低65%

NATRON研究是一项为期24周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验，并设有开放标签延长期。研究纳入年龄≥12岁、FIP1L1::PDGFRA阴性、AEC≥1,000个/μL、近期有HES发作史且治疗方案稳定的患者。双盲期患者随机接受本瑞利珠单抗30 mg（每4周，n=67）或安慰剂（n=66）。

图1 NATRON研究设计

共133例患者接受了至少1剂研究药物治疗，其中本瑞利珠单抗组（30mg，每4周给药一次）67例，安慰剂组66例。

两组基线特征基本均衡，且与HES目标研究人群特征相符。其中，75.2%的患者为特发性HES（100/133），12.0%为淋巴样型HES（16/133）。入组患者从确诊至入组的中位时间为1.9年，入组前12个月患者中位发作次数为2次。此外，在口服糖皮质激素（OCS）应答性评估及随机分组前，入组患者AEC中位值为1600 个/μL，且有76.7%的患者（102/133）入组时正在接受全身性OCS基础治疗。

研究结果显示：

主要终点

HES发作定义为临床表现或实验室异常，导致口服糖皮质激素（OCS）增加至相当于泼尼松≥10 mg/天，持续≥2 天；或增加或新增细胞毒性药物和/或免疫抑制剂；或住院治疗。本瑞利珠单抗组有13例患者（19.4%）出现HES发作，安慰剂组为28例（42.4%）。与安慰剂相比，本瑞利珠单抗显著延迟了患者首次HES发作的时间，使发作风险降低65%（HR 0.35，95% CI：0.18-0.69；P=0.0024）。

图2 NATRON研究主要终点

为评估双盲期内基础治疗调整对首次发作时间的影响，研究进行了敏感性分析。其中，对9例发生潜在相关治疗调整的患者（本瑞利珠单抗组5例、安慰剂组4例）在换药时间点进行截尾分析后，结果与主要分析一致。此外，在所有预设亚组中，本瑞利珠单抗相比于安慰剂的治疗获益均保持一致，且均偏向本瑞利珠单抗组。

关键次要研究终点

24周时，本瑞利珠单抗组出现HES发作或退出研究的患者比例为22.4%（15/67），而安慰剂组为45.5%（30/66）。相较于安慰剂，本瑞利珠单抗使发作或退出研究风险显著降低69%（OR 0.31，95% CI：0.14-0.69；P=0.0033），发作患者比例相对降低52%（RR 0.48，95% CI：0.29-0.80；P=0.003）。

在HES年发作率方面，本瑞利珠单抗组为0.41次/年，相较于安慰剂组的1.23次/年，降低66%（RR 0.34，95% CI：0.18-0.63；P=0.0008）。

图3 两组发作或退出研究风险（左）和年发作率结果（右）

治疗24周时，本瑞利珠单抗组患者的报告结局信息系统（PROMIS）疲劳评分最小二乘（LS）较基线平均降低8.6分（95% CI：-10.6~-6.6），安慰剂组则降低3.9分（95% CI：-6.0~-1.8），两组LS均值差值为-4.72（95% CI：-7.64~-1.80；P=0.0017），这一差异在第4周首次评估时即显现，提示本瑞利珠单抗能够快速且持续地改善患者的疲劳症状。

图4 两组PROMIS疲劳评分

其他次要终点

本瑞利珠单抗组血液学复发或退出研究的患者比例仅9.0%（6/67），安慰剂组高达63.6%（42/66）（OR 0.05，95% CI：0.02-0.13；P<0.0001）。同时，在24周内，本瑞利珠单抗组维持AEC<500个/μL的患者比例为91.0%（61/67），安慰剂组仅12.1%（8/66）（OR 87.87，95% CI：26.09-295.97；P<0.0001）。

图5 两组血液学复发或退出研究（左）和持续维持AEC<500/μL（右）的患者比例

双盲期内，本瑞利珠单抗组需要增加糖皮质激素剂量的患者比例也更低，为25.4%（17/67），安慰剂组为48.5%（32/66）（OR 0.35，95% CI：0.16-0.73；P=0.005）；其OCS累积使用剂量同样更低，两组LS均值差值为-344.9 mg（95% CI：-637.6~-52.3；P=0.0213）。

图6 两组需要增加糖皮质激素剂量的患者比例（左）和OCS累积使用剂量（右）

经方案规定的OCS应答性评估后，随机分组时两组患者的血EOS水平均有所降低。值得关注的是，治疗后本瑞利珠单抗组患者血EOS被快速、高效降低，并始终维持在较低水平，而安慰剂组血EOS水平有所回升，且在整个双盲期均高于本瑞利珠单抗组。

图7 本瑞利珠单抗组患者血EOS快速降低

安全护航，耐受良好：本瑞利珠单抗安全性特征与已知数据一致

双盲治疗期间，本瑞利珠单抗组和安慰剂组发生不良事件的患者比例相近，分别为64.2%（43/67）和66.7%（44/66）。最常见的不良事件为头痛（本瑞利珠单抗组16.4%、安慰剂组7.6%）、上呼吸道感染（本瑞利珠单抗组7.5%、安慰剂组7.6%）、COVID-19（本瑞利珠单抗组6.0%、安慰剂组6.1%）。两组各5例患者发生严重不良事件，且均被判定与研究药物无关。总体而言，本瑞利珠单抗的整体安全性特征与其已知数据一致，在青少年患者中也表现出良好的安全性。

表1 双盲治疗阶段不良事件

小结

Ø本瑞利珠单抗显著延迟首次HES发作时间，发作风险较安慰剂降低65%。

Ø本瑞利珠单抗组年发作率仅0.41次，较安慰剂组（1.23次）降低66%。

Ø治疗第4周即显现疲劳评分改善，持续至24周。

Ø91%的患者维持AEC < 500个/μL，血EOS接近0。

Ø安全性良好，不良事件发生率与安慰剂组相当，青少年患者同样耐受良好。

总体而言，该研究进一步印证了嗜酸性粒细胞在HES病理生理机制中的核心地位，也为“靶向抑制EOS”这一治疗策略提供了有力的循证支持。研究结果表明，本瑞利珠单抗在FIP1L1::PDGFRA阴性的HES患者中兼具良好的疗效与安全性，且在治疗早期即可观察到明确的临床获益。这一结果对于存在活动性器官受累、急需控制病情的患者尤为重要，为临床快速稳定病情提供了新的可行选择。

参考文献：

[1]Princess U. Ogbogu, Florence Roufosse, Praveen Akuthota, et al. Benralizumab versus placebo for hypereosinophilic syndrome: a randomized, placebo-controlled phase 3 trial. Nature Medicine. Published: 31 March 2026. https://doi.org/10.1038/s41591-026-04315-8.

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