“发展属于中国人自己的直接法”——缅怀范海福先生

|作者：丁玮

(中国科学院物理研究所）

本文选自《物理》2026年第1期

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生平简介

范海福(1933—2022)，广东南海人。中国科学院院士，第三世界科学院院士。1951年高中毕业于广州中山大学附属中学(现广东实验中学)，1956年毕业于北京大学化学系，同年进入中国科学院应用物理研究所(现中国科学院物理研究所)工作直至退休。1987年起任国际晶体学会、中国委员会委员；1987—1993年任第十四、十五届国际晶体学会，晶体学计算委员会委员；2005—2008年任北京大学生命科学院兼职教授。范海福是国内最早从事晶体学计算自动化研究的学者之一，也是国际上最早提出并成功将小分子晶体结构分析中的“直接法”应用于蛋白质晶体结构分析的学者之一。他和李方华合作在电子显微学研究中引进X射线晶体学方法，创建出高分辨电子显微学中的一种新图像处理技术。他将直接法的应用拓展到包含周期性缺陷的晶体，使测定晶体的调制结构或组合结构无需依赖于一个假想的模型。范海福所在的科研团队因直接法的研究成果，获得1986年中国科学院科技进步一等奖(第一位)、1987年国家自然科学二等奖(第一位)、1991年中国物理学会叶企孙奖、1992年卫生部科技进步二等奖(第二位)、1996年第三世界科学院物理学奖、1998年何梁何利科学与技术进步奖，以及获得2006年陈嘉庚数理科学奖。

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冥冥中注定：与晶体学不解的缘分

范海福先生1956年毕业于北京大学化学系，同年分配至中国科学院物理研究所(以下简称物理所)从事晶体学相关的研究工作。范先生与晶体学的缘分似乎是冥冥中注定的。

1956年范海福即将完成学业，正在准备毕业论文，论文的课题是北京大学化学系的导师唐有祺教授(中国科学院院士)指定的，主要工作是用X射线单晶体衍射分析方法测定一个有机小分子的结构。而具体的实验辅导则是北大的桂琳琳老师和中国科学院应用物理所的贾寿泉老师。其中桂老师指导范海福用双圆光学测角仪测绘单晶体的外形，贾老师指导范海福做单晶体X射线衍射实验，由于实验需要，经常到当时的应用物理研究所做实验。

范海福认真地掌握了相关的原理和操作(图1)。接着，他又学会了用Beevers—Lipson纸条手工计算二维和三维傅里叶级数的原理。但是当他花了整整三天才算出一幅Patterson投影图(二维的傅里叶级数)时，他觉得晶体结构分析实在是一件乏味的工作，毕业以后可别再干这个行当！(或许正是这种心境，让范海福未来有了大刀阔斧的想法。)

图1　范海福的单晶体X射线衍射记录本

1956年，北大化学系计划留11位品学兼优的毕业生读研究生，范海福也在其中。正当他期待着继续深造时，一件偶然的事让他的人生道路发生了改变。这一年国家成立了研制原子弹的“三机部”(第三机械工业部，1958年改为二机部)，需要抽调一批大学毕业生，范海福就这样在1956年9月，被“填补”进了中国科学院物理研究所。

虽然没能读研究生让他多少有些遗憾，但是，在物理所范海福遇到了治学严谨、善于培养人才的吴乾章先生。吴乾章先生(1910—1998年)是中国X射线晶体学和人工晶体生长学科的开创者和奠基人之一，自1951年开展X射线多晶衍射物相分析方法的研究，为新中国X射线衍射分析的研究做出了奠基性贡献。1955年吴乾章组织了对结构分析“直接法”的研究，并倡导把X射线、电子和中子三大衍射技术结合起来互相补充的研究。

吴先生让范海福做的第一项研究是晶体X射线衍射的光学模拟，借以了解晶体结构与衍射图之间关系的细节，从中寻找解决相位问题的途径。或许吴乾章先生也觉察到了范海福对繁琐工作的乏味情绪，于是鼓励范海福说：“发明一种新方法，可能比测定十个新结构更重要”。这句话对范海福影响深远，以至于在后来的各种报告中，他都经常提起这句话。范海福从这句话中，理解到了两重意思，一是方法学研究就是要发明新东西！不是跟在别人屁股后面走，而是要开拓一片属于中国人自己的天空；后来范海福经常跟他的同事、学生说，“我们做科研，就是搞别人不知道的东西，如果你做的已经有人做到了，你的项目便可以收摊了”。二是方法学研究很重要！要知道，在当年测定一个新结构，就可能获得诺贝尔奖。这么说来在吴乾章先生眼里，一个新方法，价值超过10个可能的诺贝尔奖。这无疑让范海福对晶体结构分析有了完全不一样的理解和期待。此外，吴先生有意识地让范海福一边读书查文献，一边动手做实验，还锻炼他学会辅导外来实习人员并和他们一起工作。这样的培养模式也是富有成效的，范海福逐渐掌握了如何获取前沿的知识、如何验证自己的想法、如何与同行积极交流。据范海福的同事回忆，当年他满脑子都在想如何做新的东西，而他最喜欢做的一件事情，就是去图书馆查文献、看文献。不做实验时，他就泡在图书馆，把文献里有意思的知识点，记录在小卡片上，再把卡片按照不同的分类串起来，整理成一个小册子。等到整理得他自己比较满意了，就会很自豪地给同事们展示他的小卡片，并且详细地给大家讲解每一个分类包含的内容和有趣的地方。

在吴先生的悉心培养下，范海福的才华很快得到施展，经过半年的努力，范海福做出了多少有点“特色”的结果。1957年春，经吴乾章先生推荐，范海福在物理所的学术会议上做了他生平第一个研究工作报告，正式踏上了X射线衍射分析这条船。同时范海福对手工计算傅里叶级数这个“乏味”的东西，有了新的理解。他体会到，为了获得科研成果必需付出辛勤的劳动。而辛勤的劳动带来的回报，除了科研成果，还会有更多看不到的东西：“乏味”的计算可以锻炼人的“耐力”，而这种“耐力”表现为在认定目标、选好路线之后，不管路途是坎坷还是风雨，都一步一步前行的坚持。也正是这种“坚持”使得日后范海福面对科研困难乃至政治风浪时，能够保持“淡定”的心态。

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大胆尝试：国内的第一个晶体学计算程序库

如果说坚韧不拔是范海福的宝贵品质，那么开拓精神与远见卓识则是他与生俱来的魅力所在。尽管在当时国内的技术条件下，范海福接受了不得不通过繁琐的手工操作来计算傅里叶级数的现实，但他一开始就认定这种状态必须改变，否则我国的X射线衍射分析工作在国际上就没有竞争能力。一次偶然的机会，让他发现了改变这一状态的可能。

1959年，当时在物理所工作的苏联专家N. B. ЯBopckий为了验算他提出的一种晶体结构分析方法，借用了中国科学院计算技术研究所(以下简称计算所)于1958年建成的电子计算机。作为工作参与者，范海福因此有机会结识了计算所董蕴美(中国科学院院士)等一批当时的年青人。经过一段时间的交流和商议，两个研究所的年青人发起了一个动议：由计算所帮助物理所编写我国第一个晶体学的电子计算机程序库。这个动议很快得到批准并付诸实施。然而，大约一年之后，范海福因工作需要离开了研发团队，但该合作项目还是在1962年顺利完成。这使物理所以及国内其他单位的晶体结构分析研究先后告别了手工计算傅里叶级数的历史。

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初试牛刀：发展属于中国人自己的直接法

虽然作为倡导者，遗憾地离开了计算所和物理所的合作项目，但是范海福没有因此离开电子计算机。他认为，已经建立的晶体学程序库是一个起点而绝非终点，一个有生命力的晶体学程序库必须以晶体学方法研究为后盾，因为电子计算机和晶体结构分析都在不断发展，晶体学程序库必须及时更新以适应这种发展。另外，一个不包含原创性晶体学方法的晶体学程序库，就其晶体学水准而言属于仿制的中、低端产品，当它遇上原装的高端产品时，是毫无优势可言的。范海福不想通过辩论来求得认同，他决心用实际的研究成果来验证这些想法。

这样的机会很快就来临了。20世纪60年代初，范海福在测定我国上海药物研究所发现的中药有效成分天然氨基酸-南瓜子氨基酸和使君子氨基酸的晶体结构时屡次遇到由“赝对称性”引起的“衍射相位模糊”问题。为了解决这一问题，范海福继续在图书馆寻找答案。很快，他发现一种称为直接法的晶体结构解析方法越来越多地出现在各类晶体解析的文章之中。晶体学中的直接法就是在一定的约束条件下，从晶体的一组衍射振幅“直接”推定衍射相位的方法。它由D. Harker和J. S. Kasper于1947年首先提出，20世纪50年代，D. Sayre，J. Karle，H. Hauptman，W. Cochran，M. M. Woolfson等人奠定了直接法的理论基础。起初，由于直接法本身尚不完善，又由于当时采集衍射数据的精度不够高，直接法从诞生至1960年代初的十几年间，基本上是在纸上谈兵。

正因为其局限性，起初范海福并没有对直接法过多重视，但一切的转变源自于一次偶然。1959年，英国晶体学家Dorothy Hodgkin应邀在物理所作关于测定维生素B12晶体结构的报告。当时，维生素B12是世界上已经测定的、最复杂的晶体结构，其不对称单位含有90多个原子(不算氢原子)，Hodgkin研究组为测定这个结构花了7年多的时间。后来，Hodgkin因这项工作以及青霉素等一系列重要的晶体结构测定工作获得1964年的诺贝尔化学奖，并成为英国唯一获得诺贝尔奖的女科学家。在那场报告会上，吴乾章先生提了一个问题：“你试过用直接法去解B12的结构吗？”Hodgkin回答：“没有。”范海福当时很不理解吴乾章先生的提问，心想：“直接法才勉强能对付十来个独立原子的晶体结构，怎么可能用来测定90多个原子的B12？”

尽管心存疑惑，但是范海福坚定地相信吴乾章先生的见识与判断。(范海福在后来的回忆中经常提到这个场景：“现在看来，当时我之所以不理解是因为缺乏科学的远见。”)于是，他认真地研究了当时的直接法方法，从理论到程序。随着了解的深入，范海福敏锐地觉察到它存在很多可以完善与提升的地方，而这些问题的解决，可以让直接法有更广阔的应用空间。此外，1960年代，J.Karle和I.Karle(夫妇俩)在实际应用上取得重大突破，之后M.M.Woolfson等人发展出标准化的算法，并实现了高度的自动化，而这正是范海福梦寐以求的晶体解析的高效解决方案。因此，范海福决定把主要精力投身于直接法的研究之中。

1963年，范海福向全国固体物理学会议提交了两篇研究报告(正式论文发表于1965年的物理学报)。第一个报告提出将直接法与重原子法相结合，其后衍生出用直接法处理赝对称性引起的“相位模糊”问题[1]，将直接法适用范围从周期结构拓展到具有赝对称性的结构。第二个报告提出用直接法破解晶体结构分析中单对同晶型置换法和单波长反常散射法的相位模糊问题[2]，这是国际上最早涉足蛋白质晶体学的少数几篇直接法论文之一，由此开启的方法研究延续了近五十年，至今仍在继续。这两篇论文是范海福最早的方法学文章(图2)，受到物理所吴乾章先生、吉林大学余瑞璜先生(中国科学院院士)、特别是中国科学院副院长吴有训先生的关注和鼓励。

图2　范海福最早的两篇方法学文章

当然，后续的事情也证实了吴有训先生的眼光。1965年，范海福在第一篇论文的基础上，成功地用他发展的直接法破解了一例由重原子的赝平移对称性引发的相位模糊问题。这在国际上是“首次”，虽然有关工作在十年后的1975年才发表在《物理学报》上，但直到那时它仍然是“国际首例”。而四十多年后，这两篇论文在2012年获得了中国物理学会和《物理学报》编辑部联合颁发的“最有影响论文奖”的特等奖。

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百折不挠：风暴中的胰岛素测定，无法磨灭的贡献

在20世纪60年代，有一类生物大分子受到了世界的广泛关注，这就是胰岛素。胰岛素是一种极其重要的生物大分子，包含数以百计的原子数，它在维持生命和健康方面扮演着不可替代的核心角色，在1965年之前，已经至少出现过3项相关的诺贝尔奖。在1966年4月人工合成胰岛素工作的鉴定会上，北京大学唐有祺教授提出了测定胰岛素晶体结构的设想。唐有祺的倡议马上得到了国家科委领导和部分科学家的热情响应。1966年5月，北大化学系、物理所等11个协作单位的100多人在北大召开誓师大会，这个项目(代号“691”)正式启动，唐有祺被任命为学术负责人。

当时范海福已经在结构分析领域崭露头角，加上之前参与过计算软件的研发，他自然而然地加入了胰岛素的攻坚团队，主要负责与计算所的研究人员一起，编写针对胰岛素的结构分析程序。但是范海福有更为宏大的想法，他努力劝说一起共事的同志，趁这个机会，开发一套面向所有晶体空间群的结构分析程序。但是，这个提议被否决了，理由是当前应该急胰岛素之所急，不应该耗费精力去做并不怎么相关的事情。

尽管有些看法不一致，但是大家还是抱着极大的热情开展着对胰岛素的研究工作。然而，到了1968年7月之后，一场席卷全国的风暴开始愈演愈烈，北京大学和中国科学院开始进行“清理阶级队伍”运动，一众核心骨干被揪了出来，其中就包括范海福，因此他也错过了后续的研究工作。但是，当时合作的同志都认为，范海福的工作卓有成效，贡献亦不可否认。

图3　范海福重建晶体学组(自左至右：古元新，郑朝德，千金子，许章保，范海福，韩福森，郑启泰)

随后，范海福被下放到五七干校“劳动改造”，直到1971年秋，范海福部分地恢复了科研工作。重新开始工作之后，范海福依然秉持着他的观念：晶体学的发展必须在计算机的辅助下进行。于是，在物理所的同事于渌、金英淑等帮助下，他学会了计算机编程并利用物理所从国外进口的NOVA-1200小型电子计算机以“地下”的形式延续了那些被打断了的晶体结构分析方法研究。一位原先在物理所后来调到生物物理所的同事郑启泰是他的“同伙”(图3)。他们继续进行直接法研究，并系统地探讨了晶体结构分析中的赝对称性问题(有关论文发表于1975—1982年间的《物理学报》)。

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首次走出国门：中国人自己的直接法在世界舞台崭露头角

随着风暴逐渐停息，国家慢慢步入正轨。1978年，中国派出了一个晶体学代表团参加国际晶体学会(IUCr)在波兰华沙召开的第十一届大会。在几经周折之后，范海福终于得以带着这些成果代表中国科学院物理研究所和代表团一起走出国门。

图4 1978年，中国晶体学代表团访问Dorothy Hodgkin在英国的家(左二为范海福)

在IUCr大会上一位国际著名的晶体学家，意大利的C. Giacovazzo对范海福的墙报很感兴趣，并就有关问题进行了深入的讨论。Giacovazzo后来在1980年出版的专著Direct Methods in Crystallography中用了近4页的篇幅详细地引述了中国科学院物理研究所在20世纪60—70年代所做的晶体学方法研究。IUCr大会之后，中国晶体学代表团访问了英国几个著名的晶体学研究单位(图4)。范海福在约克大学见到国际晶体学直接法先驱之一的M. M. Woolfson。他们是在一次晚宴上相识的，并相互介绍了各自的近期工作。Woolfson对范海福的工作展现出了非常浓厚的兴趣，并决定临时改变第二天的行程安排，将他个人的报告一分为二，一半时间留给范海福介绍他的工作。但是，由于当时中方代表团内部存在严格的管理制度，范海福最终得到的时间只有10分钟。然而，正是这10分钟的精彩报告，深深地打动了Woolfson。两个研究组也从此确立了长达二十多年的合作关系，这也是中国科学院和英国皇家协会建立的国际合作关系里，持续时间最长的一个(图5)。随后，1995年范海福与Woolfson合作撰写了一部专著Physical and Non-physical Methods of Solving Crystal Structures，由英国剑桥大学出版社出版。2000年前后的几年间，英国皇家学会的网站曾经用一整页的篇幅介绍Woolfson和范海福两个研究组合作的情况。

对于走出国门，晚年的范海福先生提到了自己的看法：“尽管我是45岁，才获得出国的机会，跟很多人相比，是晚了很多。但是，也不完全都是弊端。很多人在思维不成熟的时候出去，特别是改革开放后出去的头几批人，由于国内外科技水平落差太大，他们往往容易产生一种心态，就是外面一切都是好的，外国人说什么都是正确的。但是，我并不会这样，我出国的时候，已经独立开展科研工作很多年，我对晶体学领域的情况，算是了解得比较清楚了。优秀的、前沿的工作与文章，我都很熟悉。所以，当我跟外国人交流的时候，能够轻松判断出，谁是真有水平、愿意友善交流的，谁又是不懂装懂、在中国人面前摆谱的。此外，我给他们展示的成果，也是世界上独一份的存在。这让我有了更多的从容与自信，能够更容易地去伪存真，理性和客观地看待他人的学术观点与成果。我一直坚持认为，搞科研，最关键的就是不能盲从，需要有自己的判断、要有自己的思考，要努力去创新。如果只是一味地人云亦云，科研是搞不出自己的特点来的。”

图5 1985年，Michael Woolfson(左)与范海福(右)商订科研合作协议

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从简单体系到复杂体系：诺奖之后直接法的新天地

随着直接法的发展，直接法解析单一结构的时间周期从几个礼拜，甚至从几个月缩短到几个小时，而且能处理的晶体的复杂程度也从二三十个独立原子，扩大到一百多个原子。这就使得直接法在小分子单晶体X射线结构分析领域取得了主导地位。同时，直接法的突破促成了结构化学理论的巨大变革，使得结构的设计与验证可以高效进行，在这个基础上，药物设计的理念在80年代提出，并得到了蓬勃发展。在一系列的突破性成果面前，1985年的诺贝尔化学奖颁给了直接法的先驱J. Karle和H. Hauptman。这也使得直接法的影响力达到了巅峰，同时，也让很多研究者开始怀疑，直接法是否还有前进的空间。

图6 1987年，范海福参加第十四届国际晶体学大会(自左至右：李方华，陈珲，姚家星，范海福)

在1987年澳大利亚佩斯召开的第十四届国际晶体学大会上(图6)。范海福以“Outside the traditional field”为题作报告时指出，诺贝尔奖之后的直接法应该超越传统领域去开拓新的应用[3]，为此他提出了四个发展方向：(1)从单晶分析到粉晶分析；(2)从X射线晶体学到电子显微学；(3)从周期性晶体到非公度调制晶体；(4)从小分子晶体到生物大分子晶体。这些前瞻性的想法在9年之后1996年的国际晶体学会议上得到同行的认同。而那时，范海福带领的团队已经在后三个方向上开展了一系列重要的工作，其理论方法水平已经处于国际领先地位。

7.1 从X射线晶体学到电子显微学：在高温超导结构分析上的研究突破

X射线晶体学是范海福的主要研究领域，而电子显微学是他夫人李方华的研究方向，这两种技术是研究物体微观结构的重要方法。高分辨电子显微学的特点是可以直接观察晶体结构，尤其适用于衍射方法难以解决的微小晶体的平均结构以及缺陷晶体的局域结构。但是这种手段也有不足之处，其一是电子显微像并非样品的真实结构像，而是衬度传递函数的傅里叶变换和真实结构像的卷积，其二是高分辨电子显微像往往因电子光学系统的像差而产生严重畸变，其分辨率又远低于相应的电子衍射图，多数情况下不足以辨认单个原子。

范海福在与李方华的交流中敏锐地觉察到，X射线衍射分析中的直接法，实质上也是一种特殊的图像处理方法，如果将其应用于高分辨电子显微像的处理，有可能解决上述难题。为此，从20世纪70年代起，范海福带领着团队成员姚家星、古元新、千金子、郑朝德和李方华团队合作，将衍射分析和显微成像结合起来，实现了结构的高分辨解析。该方法可以在保留电子显微分析种种优点的同时，能够将一幅普通的高分辨电子显微像复原为直接反映真实晶体结构的图像，并从中分辨出单个原子。该方法与国外惯常使用的处理方法相比，所需的实验工作量较少，计算过程也较简捷，而且无需对被测试样的结构 预先有所了解。因此，该方法的成功实现，是X射线衍射分析与电子显微成像之间的一种跨学科的联合，创立了新型的图像处理技术与方法[4]。

当时只有中国开展了上述课题的研究，范海福团队取得的研究成果，很快引起了国际上衍射分析和电子显微学界的广泛注意。1987年，他们在一次国际晶体学方法讲习班上向同行们介绍了用于高分辨电子显微学图像处理的新方法——“两步法”。1988年，他们用氯代酞氰铜结构做模拟电子显微像计算，通过结构因子振幅和相角的外推来提高电子显微像的分辨率，将分辨率从2 Å提升至1 Å。1990—1991年，他们用“两步法”处理氯代酞氰铜的实验电子显微像和电子衍射图。1994年，这一方法被成功地用于处理一张高Tc超导材料Bi-2212的高分辨电子显微像[5]。经处理后的图像，除校正了畸变外，还将图像的分辨率从2 Å提高到1 Å。Cu-O层上的氧原子也清晰可见(图7)。

图7　采用“两步法”处理电子显微学图像，得到的高Tc超导体Bi-2212的非公度调制结构

此后，部分工作经柯俊教授和李林教授推荐，作为国际上同类工作中所获得的最佳结果，于1991年获中国物理学会第二届叶企孙物理奖。

同时，他们的工作在十个国际会议上作了邀请报告，引起了广泛关注，获得了国际同行的高度评价。1985年英国皇家学会会员、Bristol大学物理系教授J. M. Steeds访问中国后，在给皇家学会的报告中指出“这是一项激动人心的工作”。美国Buffalo医学研究中心电子显微学实验室负责人、国际知名电子显微学专家D.Dorset在1989年3月14日写给中国电子显微学理事长郭可信院士的信中说，这种提高分辨率的方法比日本人的有效。电子显微学方面影响力最高的国际期刊Ultramicroscopy主编E. Zeitler在1991年11月27日转来“关于用高分辨电子显微图像处理方法测定未知晶体结构”论文的审稿意见：论文做出了重要贡献，应祝贺作者做出了如此好的工作。

范海福在一次报告中，讲到了他在电子显微学图像处理方面的研究工作：...我们在80年代的文章就讨论了这个问题：MULTAN软件是电镜图像的通用分析软件，但是它计算的相位在我们看来是非常粗糙的，因此，我们只利用它算出来的品质因子，来推算离焦量，然后再用我们的方法来计算相位，进而进行分辨率的扩展。这样的做法，是世界上第一次用，是超越式的，是本质的发展。

7.2　从周期性晶体到非公度晶体：挑战困难的非公度调制结构

通常在晶体结构分析中，都假定晶体具有严格的三维周期性，但实际晶体的原子排布往往存在元素置换、缺位或偏离平均位置等缺陷。如果缺陷分布的周期不是晶体周期的整倍数，则形成非公度调制结构，它是晶体缺陷长程有序分布的一种形式。所有非公度调制结构的测定均属于晶体结构分析中公认的困难问题。

范海福于1970年代首先建立了在高维空间中用直接法测定超结构的理论。之后，1985年范海福带领姚家星等人独立建成了国际上第一个能全自动处理晶体超结构衍射数据的直接法程序SAPI-85(SAPI自左至右是Structure Analysis Program with Intelligent control的缩写；自右至左则是Institute of Physics，Academy of Sciences的简称)[4]。1987年，范海福带领博士生郝权、刘一苇等进一步将直接法推广到多维空间，建立了国际上首个测定非公度调制结构的直接法相位推演理论[6]。1990—1999年，范海福团队用多维直接法进行电子衍射分析，不依赖于任何假想的调制模型，成功地研究了一系列非公度调制结构，包括一个矿物(K2O·7Nb2O5)、 多个高温超导体(Bi-2223，Bi-2212，Bi-2201)，以及一个有机物的晶体(Co(mnt)2(CH2Cl2)0.5)。典型的代表是他们将此方法成功用于研究高温超导材料Bi-2223晶体的非公度调制结构[7]。有关结果由赵忠贤院士在1991年的诺贝尔九十周年庆典期间的关于低维系统问题的学术会议上向国际超导界展示(图8)。

图8 Bi-2223晶体的非公度调制结构

1992—1997年，范海福带领万正华、莫有德、胡建军、付正清、姚家星、郑朝德、郑晓凤，进一步建立并发展了求解组合结构的多维空间直接法，并发展了相应的计算程序SAPI-91，DIMS和SPGR4D。1996年，在范海福获评发展中国家科学院院士的评议中，Woolfson明确指出，范海福是至今为止，利用直接法解决非公度问题的第一人。1997年，原荷兰现德国工作的一位著名的研究组合晶体和非公度调制晶体的科学家S. van Smaalen教授采用了该方法。同年，范海福应邀参加意大利Erice电子晶体学讲习班介绍了这一方法。2003年，范海福团队将用于电子显微学图像处理以及用于从头测定非公度调制晶体结构的直接法程序，整合到程序包VEC (Visual computing in Electron Crystallography，图9)中[8]。该程序自发布以来，已有来自66个国家和地区的三千多人下载。范海福所在的科研团队因晶体赝对称性和超结构求解的研究以及SAPI软件包的开发等工作，获得1987年国家自然科学二等奖。

图9　电子晶体学软件包VEC

7.3　从小分子晶体到生物大分子晶体：开拓直接法更为广阔的应用空间

蛋白质的晶体结构分析是结构生物学的重要实验基础。单对同晶置换法(SIR)或单波长反常散射(SAD)是重要的解析方法。但从SIR或SAD的实验数据不能唯一确定衍射相位，这就是所谓的“相位模糊(phase ambiguity)”问题，它成为使用SIR或SAD方法必须设法克服的障碍。

范海福在其1965年的第二篇论文中提出用直接法中的“分量关系式”(由范海福首先提出的一种变形Sayre方程)破解SIR或SAD的相位模糊问题(图10)。1982年，诺奖得主H. Hauptman发表了整合直接法和SAD数据的论文，其目标和范海福1965年的论文相同，但方法各异。从1984年起，范海福带领团队(古元新、郑朝德、郝权、沙炳东、王佳伟、郑晓凤、刘玉东、廖旺才)在1965年论文的基础上作了重大的改进和发展，并发表了一系列论文[4]。这些成果得到国际同行，包括竞争对手的肯定。范海福在当年的基金申请中提到：“……这一研究方向自80年代以来一直是国际上直接法研究的一个重点，国外的研究工作包括由诺贝尔奖得主H.Hauptman的小组、意大利晶体学会主席C.Giacovazzo的小组、国际晶体学会主席H.Schenk的小组等，但至今还未能在使用实验数据的实验中取得有意义的结果，我们在这方面则大大领先了一步……”

图10　直接法的原理与核心公式

1988年6月至8月，范海福应邀在美国哈佛大学阿贡国家实验室等一系列欧美知名研究单位就此项工作做了学术报告(图11)，得到国际上直接法同行的一致好评。1988年美国科学院委派了一个生物技术代表团访问中国，对有关工作进行全面的调研。其出访报告写成“Biotechnology in China”一书(美国科学出版社1989年出版)，认真地评述和充分地肯定了范海福研究组在20世纪80年代中期的工作：“……中国的某些研究已经达到国际水平……在北京物理研究所，……他们是最早发展并使用随机起始、从头相位推定技术的一员……这对蛋白质工程将有广泛而重要的含义。”

图11 1988年，范海福(左)访问美国哈佛大学

范海福的后续工作证实了美国考察团的预见。1990—1999年，他用直接法解析了多套分辨率在2.0—3.0Å之间的未知结构，创造了多个国际上的“首次”记录。2000年，用于推演SAD或SIR衍射相位的直接法程序OASIS(One-wavelength Anomalous Scattering and Single Isomorphous Substitution)首次发行[9]，随后十余年，OASIS程序进行了持续的更新。

后来范海福在一次报告中提到：我们用的直接法公式和OASIS程序，不是Cochran概率，也不是什么MULTAN，就是P+公式。P+公式包含着我们自己的创造，吸纳了蛋白质晶体学的不闭合度、双峰概率分布，把0到2π的相角，变成一个正负号，再吸纳了部分结构的相角贡献，原来的直接法没有这些东西(现在也没有多少含有)。这样的设计，让正空间和倒空间信息有了交流的平台，特别有利于进行双空间迭代……2010年范海福在Phys. Status Solidi. 杂志上发表了一篇综述文章[10]，对物理所近五十年来的直接法研究做了详细的介绍。其中包含的成果是范海福作为一个科研团队的代表获得1996年第三世界科学院物理学奖(TWAS)以及2006年陈嘉庚数理科学奖的学术依据。

图12　利用生物大分子晶体解析程序IPCAS2.0解析的生物大分子结构

2015年，范海福带领张涛、武丽杰、韩普将OASIS升级为新一代的软件包IPCAS (Iterative Protein Crystal-structure Automatic Solution)，实现了从数据处理到模型构建的全流程自动化处理[11]。香港大学的郝权教授利用IPCAS将6.9 Å的冷冻电镜相位拓展至2.3 Å的晶体衍射数据中，实现了生物大分子结构的高精度解析(图12)。这是国际上首次完成的超低分辨率的冷冻电镜数据与高分辨晶体衍射数据融合的成功案例[12]。2020年，范海福带领团队成员丁玮将IPCAS升级为2.0版本，同年，IPCAS入选蛋白数据库PDB推荐软件列表[13]。截止于2022年，全球50多个国家地区的科研人员下载了OASIS/IPCAS，完成了多项极具挑战性且重要结构的解析工作，如“α型核糖核酸酶P的结构”[14]，“酵母线粒体外膜转运复合体成员Tom70p的晶体结构”[15]，“DctB传感器结构”[16]等。

综上所述，直接法的发展是整个晶体学衍射结构分析方法的缩影，而范海福在直接法上的贡献是世界晶体学发展史上的一块瑰宝。2002—2003年，世界上发行最早的晶体学刊物《德国晶体学报》(Z. Krist )为纪念其创刊125周年，出版了三部专辑：(1)125位晶体学家论晶体学；(2)蛋白质晶体学方法；(3)电子晶体学。在世界上众多晶体学研究单位当中，只有范海福同时在三部专辑上都发表了特邀文章[17—19]。这是对范海福在上述晶体学领域杰出工作的高度肯定。

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展望新技术：晶体学的未来

(1)迎接硬X射线自由电子激光

众所周知，21世纪是生命科学的世纪，对生物大分子的结构研究正在世界各地兴起。随着软硬件技术的发展，原子尺度微观结构解析的对象正从晶态向更加广阔的非晶态过渡。范先生认为，在这一过程中冷冻电镜是一个当仁不让的先锋，它能够对液氮温度下玻璃态冰层中的生物样品进行直接的高分辨成像与结构分析；而基于高强度同步辐射光源或者硬X射线自由电子激光的X射线衍射分析则是责无旁贷的主力军。X射线自由电子激光能够以超短的强脉冲，记录生物大分子在常温、常压下这一生理状态下的瞬时动态过程，这一技术特点是其他技术方法所无法比拟的。

2010年，美国的硬X射线自由电子激光装置LCLS (Linac Coherent Light Source)正式投入使用。2010年9月，范海福以“迎接硬X射线自由电子激光”为题，在中国科学院物理研究所的“战略咨询委员会”上作报告。他指出，硬X射线激光的出现，将使在20世纪发展起来的、对人类社会产生了巨大影响的“X光科技”发生根本性的变革。我国应该在以硬X射线激光为光源的X光科技方面有所作为，而且就物理所已有的条件，完全有可能让分析方法先行。2010年10月，物理所范海福等8位院士联名向中国科学院提交了一份有关硬X射线激光的项目建议书。2011年8月，在上海同步辐射光源召开的一个国际学术会议(Workshop on Science with Free Electron Lasers)上，范海福以“Diffraction phasing for nano-crystals and particles”为题作报告指出：(1)在硬X射线激光的相干衍射成像中，相位推演(phasing)仍然是一个关键的环节；(2)目前如果将使用的“oversampling phasing”和蛋白质晶体学中习用的方法联合，会显著地优于单独使用二者之一。范海福明白，在他退出科研第一线之前，X射线激光相干衍射成像的数据分析方法研究可能还来不及获得重大的成果。但是他坚信，一项有生命力的前瞻性研究，不愁没有后来人；重大的科研成果，会偏爱那些踏实、认真、坚韧不拔的探索者。

(2)人工智能与结构解析

2021年，基于人工智能的结构预测工具AlphaFold2横空出世，在无数人惊呼晶体学家的末日即将到来之际，范先生冷静而又细致地回顾了结构预测的前世今生，进而非常有信心地跟我们谈起他的看法：结构预测从来不是什么新兴产物，19世纪60年代，晶体学家就开始使用预测的方法进行结构解析。该技术的进一步发展使得结构解析的门框降低，但并不意味着，结构解析领域已经可以离开实验验证和人为分析。相反，该技术的突破，将引领晶体结构解析工作往高通量、高精度、多构象方面发展，这就正好为晶体学家开启了一扇新的大门。同时，范海福指出，预测从来不可能脱离实验而单独存在，特别是对于一些困难的案例，如超大复合物、长螺旋结构等，如何迈过这万里长征的最后一步，仍然是当前重要的科学议题。在这一思路的引领下，范先生提出，可以将传统的直接法方法以及双空间迭代的框架与结构预测技术结合，为晶体结构解析方法开拓了新的思路。

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永不止步的斗士

2018年因为身体原因，范海福先生住进了养老院，尽管身体已经被各种疾病折磨得千疮百孔，但我们从来没有在他那里感受到一丁点的负面情绪。他依然坚持每天查阅大量的学术资料，依然坚持逐字逐句地帮学生修改论文，而他最开心的事情，就是跟学生电话连线：从当前的研究工作，聊到最前沿的AI技术，再聊到他当年坎坷的科研经历。他对学术未来的高瞻远瞩、对科研工作的严格认真、对当前困难的积极乐观，感染着每一位后来者。

物理所考虑到范先生年事已高，多次尝试为其做一期专题节目。范先生每次都拒绝了，理由很简单：“还没到那个时候。”每年物理所组织领导去养老院探望范先生，他聊得最多的仍然是当前的研究工作和未来的发展趋势，似乎从来没觉得自己有退居二线的一天。然而，新冠疫情的突然袭来，让范先生的健康急剧恶化，但他在ICU给我的最后一通电话，仍然带着不甘与遗憾：

“……如果这一次，我还能挺过去，希望跟大家一起继续做点事，我们这几年的合作是愉快的，未来也还有很多事情可以一起做，现在撒手，我是不甘心的；如果不能，那请你替我感谢所有帮助过我的人。”

尽管范先生最终还是离我们而去，但每当我陷入困境难以自拔，我总能想起范先生，仿佛仍能听到他还在跟我笑谈那段艰苦的岁月。然后，我就会觉得相比起来，这点困难又算得了什么呢？还是继续干吧，方法总比困难多，再花点时间总能搞定的！

图13 2018年教师节，作者与范海福先生留影

我在2008年作为博士生加入范先生研究团队，2011年毕业后在中国科学院生物物理研究所工作，2017年在范先生的邀请下重新回到物理所，成为了团队里唯一在职的工作人员，现为物理所软物质实验室的主任工程师。一直以来，范先生对我的指导与关爱无微不至，在科研上，范先生是严厉的老师，在倾囊相教的同时不允许我有一丝的马虎与懈怠；在生活上，范先生是和蔼可亲的长辈，他高尚的品德和超群的人格魅力时刻感染着我(图13)。而同为广东人，我与范先生有更多的默契与共识，这让我有机会根据他生前的口述和档案室保留的材料整理出上述文章。此外，范先生的好友赵忠贤、古元新、翁羽翔等老师以及范先生的学生郝权、张涛、姚德强、李增茹等也根据各自的回忆提供了诸多素材，在此一并感谢。

参考文献

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[2] 范海福. 物理学报，1965，21：1114

[3] Fan H F. Acta Cryst.，1987，A43：C279

[4] Fan H F. Direct Methods，Macromolecular Crystallography & Crystallographic Statistics. World Scientific，Singapore，1987. pp.400—409；339—348；141—150

[5] Fu Z Q，Huang D X，Li F H et al. Ultramicroscopy，1994，54：229

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[12] Zeng L， Ding W， Hao Q. IUCrJ，2018，5：382

[13] Ding W， Zhang T， He Y et al. J. Appl. Cryst.，2020，53：253

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[15] Wu Y K，Sha B D. Struct. Mol. Biol.，2006，13：589

[16] Zhou Y F，Nan B Y，Nan J et al. J. Mol. Biol.，2008，383：49

[17] Gu Y X，Jiang F，Sha B D et al. Z. Krist.，2002，217：710

[18] Fan H F. Z. Krist.，2002，217：304

[19] Wan Z H，Liu Y D，Fu Z Q et al. Z. Krist.，2003，218：308

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