【原创】临床试验期间的药学变更，如何科学落地？（附案例）

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临床试验阶段一般会伴随大量的药学变更。究其原因有：早期的有限经验只是建立了初步的工艺路线和宽泛的质量标准，且产能也不会太大；而随着临床试验步入后期，就需要建立更加精准的工艺参数和更加完善的质量标准，并进一步扩大产能为商业化生产做准备。此外，技术迭代、物料更新、设备升级等因素也推动了变更的发生。

既然，变更是必然的，那我们如何将变更落地呢？笔者将从变更评估原则、变更主要流程等方面依次展开叙述。为便于理解，本文将以“细胞治疗产品，辅料（人血白蛋白）生产商变更”为贯穿案例，展示变更从发起到落地的全过程。

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变更评估原则

1.无论大小，均需风险评估

凡发生药学变更，均需进行充分的风险评估，并基于评估结果开展相应的可比性研究予以确认。

2.尽早规划，分阶段推进

临床试验阶段越往后，可比性研究的要求越高。原则上，药学变更应在确证性临床试验完成前完成；鼓励变更后的样品参与到临床试验中，以获得临床安全性数据的支持。

3.质量可比，标准递进

可比性研究应遵循以下评价原则：

变更后产品质量不低于变更前、临床试验用样品质量不低于药理毒理批次、确证性临床试验样品质量不低于Ⅰ/Ⅱ期临床试验样品。

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变更的主要流程

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申请变更

变更与偏差不同，偏差是意料之外的突发事件，而变更是有计划性的事件，因此变更需由相关部门（生产部、QC、QA等）提出申请。申请变更时，需明确变更内容及变更原因。

1. 变更内容参考列表

注：以上列表仅罗列了一部分。

2. 变更原因说明

变更不是想变就变，需要说明其原因；通常可归纳为以下五类：

3. 案例：细胞治疗产品，辅料（人血白蛋白）生产商变更

变更申请信息示例：

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变更评估及分类

QA收到变更申请后，就需要联合相关部门共同开展评估工作。在进行风险评估时，应遵循具体情况具体分析的原则，结合品种特点、变更事项、所处临床阶段等多重因素，综合研判变更的潜在风险及其关联影响

1. 品种特点

品种的复杂性和给药途径直接影响变更的风险等级。相比于小分子化合物，高分子聚合物、合成多肽、多糖等结构/组分较为复杂的化合物发生变更时，风险等级提高。相比于传统生物制药，细胞治疗药品的风险等级提高。相比口服固体制剂，注射剂的风险等级提高

2. 变更事项与分类示例

评估变更事项时，需重点关注：变更处于哪个阶段（细胞库、原液、制剂）、变更是否改变操作原理、新设备的参数是否发生改变、是否有关联性变更（总体上应按照较高甚至累加的安全性风险开展可比性研究）等。

可能影响安全性的重大变更示例：

注：以上列表内容仅作为参考。

3. 所处的临床阶段

临床试验阶段越往后，变更风险越高。在关键临床试验期间完成的重大变更，变更后的样品需应用到临床试验中，获得临床数据以支持变更。

4. 案例：细胞治疗产品，辅料（人血白蛋白）生产商变更

变更评估及分类

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可比性研究

对变更进行初步评估后，需制定可比性研究策略。

1. 研究内容要点

2. 研究方案具体内容

工艺可比性：比对工艺参数和过程输出参数。注意：有些结果虽符合放行标准，但如果显示出偏离以往实际生产数据的趋势，则可能意味着变化。

质量可比性分析：选择敏感指标，并关注变更是否引入新的杂质；如果当前质量标准无法满足变更后的药学对比，则需要增加新的检测项目。

稳定性可比性分析：针对中间体存放、原液或制剂的运输与贮藏方式变更等，可能需要开展代表性批次的长期、加速、运输、临床使用等条件下的比对分析。注意：稳定性研究中，可量化指标应提供具体数值。例如不溶性微粒应提供数量以观察变化趋势，而非仅报告“符合规定”。

3. 总结

可比性研究的核心是“基于风险、分阶段推进、变更后标准递进”。

4. 案例：细胞治疗产品，辅料（人血白蛋白）生产商变更

可比性研究

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再次评估，是否影响受试者安全性

基于药学可比性研究结果，对变更是否影响受试者安全性进行最终评估。不影响受试者安全的：可以在DSUR中报告；内部批准后，完成文件升级及人员培训。可能增加受试者安全性风险的：按《药品注册管理办法》提出补充申请；必要时开展非临床和/或临床研究进一步评估可比性。

案例：细胞治疗产品，辅料（人血白蛋白）生产商变更

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持续考察

变更的批准并不意味着终结，持续收集变更后临床数据进行回顾性趋势分析，仍然是必要的。

案例：细胞治疗产品，辅料（人血白蛋白）生产商变更

特别需要关注变更后，临床试验中收集的相关数据。重点考察：变更前后入组受试者的不良事件发生率、严重程度是否一致？

细胞治疗产品的有效性指标（如客观缓解率）是否存在差异？

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结语

临床试验期间，药学变更是必然的。无论变更内容是大还是小，都需要进行风险评估，在保障受试者安全的前提下，推动产品质量的持续提升。

最后，祝愿大家的每一次变更都能顺利进行。

文章如有不尽之处，欢迎批评指正。

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编辑 | 注册圈 作者 | 向日葵