Pan-(K)RAS，被提前的下半场

文 | 氨基观察

两年前，Pan-(K)RAS赛道还在探索阶段，但如今竞赛一再提速。

日前，Kestrel宣布其Pan-(K)RAS抑制剂KST-6051获IND批准，紧接着正大天晴Pan-(K)RAS抑制剂TQB3205也获批临床，竞争再次升温。

全球共有约20余款Pan-(K)RAS管线进入临床阶段，未来数量仍会被持续刷新。

热潮背后一方面是当前已获批KRAS药物仅针对G12C单一突变，受众群体窄且产生耐药性，临床缺口大。另一方面以Revolution为代表的企业凭借KRAS叙事实现市值一路“飙涨”，以及年初传来的与默沙东的重磅交易，带动了研发热情。

当然了，全球好手蜂拥而至，本质上也代表了一点：Pan-(K)RAS竞赛，已经提前进入下半场，很多分子可能还没开始就已经被淘汰了。

竞争已经开始

虽然还没有成药，但是Pan-(K)RAS的竞赛，已经开始。

在该赛道上，Revolution Medicines是绝对的领跑者。其核心管线Daraxonrasib (RMC-6236)是进度最快的Pan-RAS抑制剂。

早期临床数据显示：在针对二线胰腺导管腺癌（PDAC）的治疗中，RMC-6236治疗KRAS G12X突变患者的6个月生存率达到100%，任意RAS突变患者97%。该结果使其获得FDA突破性疗法认定，用于既往接受治疗的PDAC患者。

同时，Revolution正在加速挺进一线治疗，RMC-9805联合mFOLFIRINOX化疗方案在一线治疗胰腺癌患者1期数据显示ORR为53%。尽管是早期临床，但已为Revolution增添了信心。JPM大会上，公司计划2026开展针对一线肺癌、胰腺癌的3期临床。

值得一提的是，2026年初市场曾传出默沙东拟以约300亿美元收购Revolution的消息。虽然最终双方因估值分歧未达成交易，但这并没有重挫市场信心，反而成为了行业背书。

但Revolution并不是安枕无忧，紧随其后的加科思，就希望发起挑战。

与RMC-6236针对KRAS、HRAS、NRAS不同，JAB‑23E73是小分子抑制剂只抑制KRAS。这也被认为是竞争优势，因为相关研究提示抑制HRAS、NRAS反而会影响肿瘤杀伤作用，还会诱发潜在毒性。

近期JAB‑23E73公布的临床安全性数据似乎验证了这一点。同样是胰腺癌患者，JAB-23E73引发的≥3级TRAEs发生率为14.4%，非头对头临床RMC-6236为34%。在RMC-6236引发的高达91%的皮肤毒性问题上，JAB-23E73诱发率仅为8%，整体安全性可控。

当然了，该结果只是1期研究结果而且是爬坡试验数据，疗效与安全性的竞争优势仍需更大的样本量进行再分析。

只是，RMC-6236与JAB-23E73的争夺，本质上反映了该领域激烈竞争的开始。

被提前的下半场

随着入局者增多，竞争也在继续升级。

虽然新进入临床或IND阶段的分子本质上仍属于Pan-RAS广谱抑制或Pan-(K)RAS选择性抑制两大框架，但分子层面创新不断。

RMC-6236在早期临床中，皮肤毒性和胃肠道毒性较为显著，需要通过剂量优化平衡疗效与安全性。这些挑战，也成为后续竞争者改进设计和策略的重要参考。

同样是分子胶设计，劲方医药的GFH276通过形成CypA‑GFH276‑RAS三元复合物重塑RAS信号，该复合物能抑制多数突变型RAS。在临床前模型中，0.3–3 mg/kg口服剂量即可显著抑制肿瘤，相比RMC‑6236 10 mg/kg，起效剂量更低，且在多重耐药细胞系显示深度MAPK通路抑制。目前GFH276已进入1/2期临床试验，紧跟Revolution脚步。

由嘉越医药授权给Erasca公司的JYP0015同样采用分子胶策略，临床前数据显示，JYP0015对CypA的亲和力较RMC‑6236高出8–21倍，且半衰期更长，是“同类最佳”。其用于PDAC的初步临床疗效数据预计将在今年发布。

阿诺医药的AN9025也是Pan-RAS抑制剂，也声称具有“BIC”潜力。临床前数据显示，AN9025在抑制RAS突变细胞系细胞活力方面效力约为RMC-6236的100倍，药效空间进一步拓宽。

由于专利壁垒和技术门槛，Pan-RAS抑制剂的研发数量相对有限。相比之下，Pan-(K)RAS抑制剂研发节奏明显加快，各家公司纷纷在临床前和早期临床阶段形成了各自独特的“BIC”优势，竞争逐步进入下半场。

在这一赛道中，“ON/OFF”状态双重抑制已是标配。

刚获批临床的KST-6051是一种强效且选择性的KRAS抑制剂，对处于活性（GTP结合）和非活性（GDP结合）状态的KRAS均具有活性。临床前数据显示，KST-6051在多种人类KRAS突变肿瘤模型中均表现出强大的靶向通路调控能力、抗增殖活性以及良好的耐受剂量。

正大天晴的TQB3205同样覆盖两种状态，但其机制不同：通过靶向KRAS上游调控因子SOS1实现广谱抑制。SOS1是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子，催化KRAS由GDP结合的失活状态向GTP结合的激活状态转变。TQB3205通过高亲和力结合SOS1，阻断其与KRAS相互作用，从而抑制下游ERK磷酸化信号，最终抑制多种KRAS突变肿瘤细胞增殖。

另一类竞争策略是组合用药，例如百济神州的BGB-53038在已开展的1期安全性试验中，已初步验证了与抗PD-1抗体替雷利珠单抗联合治疗非鳞状非小细胞肺癌，以及与西妥昔单抗联合治疗结直肠癌的疗效。

在Pan-(K)RAS策略中，更激进的方式是蛋白降解，Astellas Pharma的ASP5834就是首款靶向Pan-(K)RAS的蛋白降解剂，可覆盖KRAS G12V/D/C/R/A和G13D突变，以及KRAS野生型基因扩增。通过直接降解KRAS蛋白，该药物实现了更彻底的信号关闭。

新进场的分子在靶向选择性、剂量和安全性策略上做了优化，但绝大多数新机制仍停留在临床早期甚至前临床阶段，谁能真正成为“同类最佳”，还需通过临床试验最终验证。