重度白细胞黏附缺陷I型首个基因疗法：FDA加速批准Kresladi

近日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了Rocket制药的Kresladi（marnetegragene autotemcel）用于治疗患有由ITGB2基因双等位基因变异引起的重度白细胞黏附缺陷I型(LAD-I)且没有合适的人类白细胞抗原（HLA）相合的同胞供体进行干细胞移植的儿科患者。这是首个用于治疗重度LAD-I的基因疗法。

关于白细胞黏附缺陷I型(LAD-I)

LAD-I 是一种极其罕见、危及生命的儿科遗传性免疫缺陷病，由编码 CD18 的 ITGB2 基因突变引起，导致人体产生无法抵抗感染的血细胞。CD18 是一种关键蛋白，它与 CD11 整合素共同表达，促进白细胞黏附于血管壁并迁移至组织，从而控制和清除感染并协调伤口修复。重度 LAD-I 患者通常表现出 CD11a 表达显著降低。患有重度 LAD-I 的婴儿会反复发生危及生命的细菌和真菌感染，这些感染对抗菌药物缓解不佳，需要频繁住院治疗。

此前，治疗LAD-I的方法主要是使用强效抗生素来控制感染；而在条件允许的情况下，还会进行异体造血干细胞移植手术，这种方法有可能实现治愈，但前提是必须找到合适的捐献者，而且该手术存在相当大的风险。

关于基因疗法Kresladi

Kresladi是一种基于干细胞的基因疗法，采用患者自身经过改进的造血干细胞，为每位患者量身定制，并将功能性ITGB2基因拷贝添加到患者细胞中。这可能有助于人体产生能够更好地抵抗感染的细胞。

Kresladi的关键临床试验

其获批是基于治疗后CD18和CD11a表达的增加。目前仍需更多数据来证实Kresladi的临床疗效。

获批的支持性数据来自一项开放标签、单臂、多中心研究（RP-L201-0318；NCT03812263），评估了Kresladi在9例经分子检测确诊为ITGB2相关重度白细胞黏附缺陷-I(LAD-I)的儿科患者中的疗效。

重度LAD-I的定义为：中性粒细胞CD18表达<2%或CD11a和/或CD11b表达<2%（若中性粒细胞CD18表达≥2%），已确诊的ITGB2双等位基因突变，以及符合重度LAD-I的临床病史或已知的家族史。试验排除了已找到HLA相合同胞供者进行异基因造血干细胞移植(HSCT)的患者。

所有患者均接受了粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和普乐沙福动员，随后进行血细胞分离术。三名患者进行了第三天的血细胞分离术，一名患者需要进行第二次动员和血细胞分离术循环才能获得足够的细胞用于制备。八名患者在动员前约2周接受了皮下注射乌司奴单抗0.75mg/kg，并在动员和Kresladi输注之间至少接受过一次注射。每12小时给药一次白消安，共8次，持续4天。

根据药代动力学指导给药，前三名患者的累积目标AUC为65,000ng/mL/h，其余患者的累积目标AUC为75,000ng/mL/h。患者根据机构指南接受了感染预防、抗癫痫、止吐和镇痛治疗。在最后一次白消安给药后25至69小时给予Kresladi。

所有患者均接受了Kresladi单次静脉输注，中位剂量为4.3×10⁶个CD34+细胞/kg（范围：2.8至10×10⁶个CD34+细胞/kg）。一名患者需要进行两个周期的动员和血细胞分离术，并接受了两次Kresladi输注。

试验中，9例患者中有3例为携带相同致病性ITGB2变异的同胞。所有患者均无既往异基因造血干细胞移植史。9例患者中有7例基线CD18表达<2%，所有患者基线中性粒细胞CD11a表达<2%。

疗效的替代终点包括输注后第12个月中性粒细胞CD18和CD11a表面表达的改善，以及输注后第24个月持续表达。

9例患者中有7例基线中性粒细胞CD18表达<2%，因此可进行治疗后CD18评估。Kresladi输注后，所有7例患者的CD18表达均升高，输注后12个月和24个月的CD18表面表达中位数分别为54%（范围：20%至87%）和50%（范围：16%至82%）。所有7例患者的中性粒细胞CD18表达至少在输注后42个月内持续存在。

在所有9例患者中，Kresladi输注后中性粒细胞CD11a表面表达均增加。输注后第12个月和第24个月的CD11a表面表达中位数分别为45%（范围：18%至75%）和39%（范围：17%至65%）。在所有9例患者中，中性粒细胞CD11a表面表达至少在输注后第42个月仍维持稳定。

在接受治疗的9名患者中，没有一人是在用药后接受了异体造血干细胞移植手术。Kresladi给药后的中位随访时间为4.2年（范围：3.6至5.7年）。

最常见的非实验室不良反应（≥30%）：黏膜炎、上呼吸道感染、病毒感染、发热性中性粒细胞减少症、皮肤损伤、恶心/呕吐、皮疹/皮炎、发热、器械相关感染和皮肤感染。最常见的实验室不良反应（≥30%）：血红蛋白降低、血小板计数降低、中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、天冬氨酸氨基转移酶升高和丙氨酸氨基转移酶升高。

参考来源：‘Rocket Pharmaceuticals Announces FDA Approval of KRESLADI™ for Pediatric Patients with Severe Leukocyte Adhesion Deficiency-I (LAD-I)’，新闻稿。Rocket Pharmaceuticals；2026年3月27日发布。

注：本文旨在介绍医药健康研究，不作任何用药依据，具体用药指导，请咨询主治医师。