二甲双胍可延迟艾滋病毒反弹？普通感染者也能成为精英控制者？

红枫湾APP：发表于《免疫（Immunity）》杂志的一项研究中，格拉德斯通研究所的一科研团队发现——常见糖尿病药物二甲双胍可助HIV在停止抗逆转录病毒治疗（ART）后被长期抑制。

HIV感染者需要终生ART药物抑制病毒复制，但含有HIV完整基因序列的免疫细胞“病毒库”仍然存在，一旦停药，病毒就会在数周内卷土重来。但有一小部分人的病毒反弹要慢得多，需要数月甚至数年才会反弹。

锁定病毒的免疫细胞特征

通过研究那些即使在停止ART后仍能持续抑制HIV的罕见个体，Roan团队试图找出能够锁定病毒的免疫细胞特征。

研究团队研究了4项最近完成的临床试验，在这些试验中，HIV感染者自愿停药（HIV治愈研究中），并严格监测HIV反弹情况，反弹后将立即重启ART。

Roan团队获取了75名试验参与者在暂停治疗前立即采集的血液样本，并测量了样本中多种免疫细胞内基因和蛋白质的水平，以揭示这些特征与HIV反弹时间之间的关联。

▶在2项试验中，延迟反弹与一种特定类型免疫细胞——干细胞记忆CD8+T细胞的高水平相关。事实上，2名反弹延迟最久的患者（分别超过22周和33周），这些细胞水平也最高。

Roan博士表示，这些CD8+T细胞似乎具有“干细胞样”特征，能长期持续存在并自我补充——这或许是其在脱离ART后帮助人体长期控制HIV的关键。

▶另一项试验发现，具有非典型自然杀伤细胞的感染者，比具有常规自然杀伤细胞的患者反弹更晚。

自然杀伤细胞是通常被认为是清除病毒感染细胞的一种免疫细胞，同时还能调节其他免疫细胞功能，这可能会影响治疗后的HIV反弹。

拉德斯通研究所的研究科学家Ashley George博士表示，抑制HIV的解决方案并非只有一种，利用免疫细胞对抗感染的不同特征，我们或许有多种不用ART即可抑制HIV的方法。

两个基因“安全锁”

重点来了！该团队在病毒库细胞（主要是CD4+T细胞）中发现了两个特定的基因——DDIT4和ZNF254，它们就像“安全锁”一样使病毒保持潜伏，是HIV“阻断并锁定”治愈策略的潜在新靶点。

HIV“阻断并锁定”治愈策略：首先使用药物阻断HIV激活，然后通过技术使这种阻断永久化。这是由多学科专家组成的HIV编程表观遗传学阻断合作项目（HOPE）的主要研究方向之一，旨在寻找治愈HIV的方法。

该团队的进一步分析发现了更多支持证据：

▷DDIT4和ZNF254水平较高的患者，在停止ART后，HIV反弹时间往往更长。在后续的实验室实验中，Roan团队证实，这两种基因都能抑制HIV。

▷这两种基因水平较高的人，其细胞中的HIV活性降低。

▷“精英控制者”（即使不治疗也能自然抑制HIV的人）中，CD4+T细胞中ZNF254基因的水平显著更高。未来，我们或许可用某种技术将ZNF254递送到感染细胞中，让普通感染者变成精英控制者；尝试设计一个该基因的强化版。

▷DDIT4与延迟反弹之间的联系可能最具临床转化价值，因为常见的糖尿病药物——二甲双胍可激活该基因，使病毒保持潜伏。

神奇的二甲双胍

该研究数据表明，二甲双胍可能延迟甚至阻止某些人的HIV反弹，而二甲双胍不仅安全而且价格低廉。

这促使科学家们进行了一系列实验，以验证二甲双胍是否有助于抑制HIV。一项关键实验发现，用二甲双胍治疗从HIV感染者身上采集的细胞，可阻断HIV重新激活，这表明该药物可能有助于实现“阻断并锁定”的治愈目标。

该团队接下来计划在多种临床前模型中，测试二甲双胍及相关化合物，以评估它们在中断ART后防止病毒库细胞产生活跃HIV的能力。

研究意义

对于那些持续ART者，能有效使HIV沉默的药物也可能带来健康益处——其能限制病毒基因产物的水平，减少感染者长期暴露于慢性炎症的风险。

Roan表示，我们致力于探索HIV沉默策略，这既是一种实现“阻断并锁定”的治愈目标，也是一种通过减轻慢性炎症来改善HIV感染者整体健康的策略。