SORT团队出手：“三脚架”结构，让LNP高效、选择性靶向肺部

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

mRNA 疫苗和基因组编辑疗法近期的成功，依赖于脂质纳米颗粒（LNP）递送系统的开发和工程改造，这类非病毒递送系统能够有效地保护核酸并将其递送至细胞。RNA 治疗药物的持续发展需要在化学设计方面进行创新，以改进用于肝外组织的递送载体，提高其耐受性和选择性。特别是，包括遗传性呼吸系统疾病、癌症、感染和纤维化在内的一系列肺部疾病都可以用基因药物进行治疗。

早在 2020 年，德州大学西南医学中心Daniel Siegwart教授团队（程强、魏妥为论文第一作者）在Nature Nanobitechnology期刊发表论文【1】，开发出了器官特异性靶向 LNP——SORT-LNP，通过添加第五组分，能够实现 mRNA 对肝脏以外器官（肺、肾脏等）的靶向递送。

进一步开发靶向肺部的递送系统，对于治疗遗传性呼吸系统疾病、感染、纤维化以及癌症等肺部疾病至关重要。

2026 年 3 月 17 日，Daniel Siegwart教授团队（博士后Tian Zeru、Wang Xu为论文共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上发表了题为：‘Tripod-like’ lung-targeting (LuT) lipids for highly efficient and selective LNPs for gene delivery and editing 的研究论文【2】。

该研究开发了三脚架型结构的肺靶向（LuT）脂质，用于构建新型脂质纳米颗粒（LNP），实现了对肺部的高效且高选择性的基因递送和基因编辑。

在这项新研究中，研究团队系统阐述了两个脂质库的设计、化学合成及生物医学评估 。通过一步组合式共轭反应，将烷基溴和烯基溴与伯胺、仲胺、叔胺结合，共合成了444 种季胺脂质。由此获得的肺靶向脂质（ lung-targeting lipid， LuT lipid）由多样化的胺头基与尾链构成，揭示了季铵脂质功能的复杂构效关系。

经过细致的体内评价，性能最优的LuT 脂质分子具有独特的“三脚架状”结构：一个季胺头基作为核心，三条长烷基链作为“支脚”，一条短链（通常为甲基）作为“手柄”。随着文库筛选命中率的稳步提升，LuT LNP 的性能也逐步优化。在第一个脂质库中，318 个候选物中有 124 个表现优异（命中率 39%）；在第二个脂质库中，126 个候选物中有 72 个表现优异（命中率 67%）。研究团队进一步揭示，LuT 脂质通过吸附血浆蛋白改善了内体逃逸、货物释放和内源性靶向。

该优化过程筛选出的最优 LuT LNP——1A7B13 LNP，在相同给药剂量下，其 mRNA 递送效率相比基准体系 DOTAP SORT LNP 提高了 25.5 倍，递送 CRISPR–Cas9 的基因编辑效率提高了 9.2 倍，且对肺部的递送选择性超过 90%。此外，通过递送 IL-10 mRNA，1A7B13 LNP 对急性肺损伤展示出极具前景的治疗效果。

这项研究揭示了脂质结构与肺靶向活性之间的关系，极大地拓展了肺部特异性递送载体工具箱，有望推动更安全的肺部蛋白替代与基因校正疗法的开发。

论文链接：

1. https://www.nature.com/articles/s41565-020-0669-6

2. https://www.nature.com/articles/s41551-026-01615-9