Cell Death Differ丨殷刚团队揭示稳定p53蛋白的全新分子机制

在肿瘤发生发展过程中，肿瘤抑制蛋白 p53 被称为 “ 基因组的守护者 ” ，在 DNA 损伤应答、细胞周期阻滞和细胞凋亡中发挥核心作用【1】。然 而，在多种肿瘤中，即使 TP53 未发生突变， p53 仍常因异常降解而功能受损。其中， E3 泛素连接酶 MDM2 介导的泛素化降解被认为是抑制 p53 活性的关键机制之一【2】。 尽管 MDM2 抑制剂在恢复 p53 功能方面展现出一定临床潜力，但其毒性和适用范围仍存在局限，亟需更精细的调控策略【3,4】。

近日 ，中南大学殷刚团队在Cell Death and Differentiation发表研究论文Ubiquitination of MEIS1 by MDM2 Serves as a Switch for p53 Stabilization and DNA Damage Response Activation，系统揭示了MEIS1在MDM2-p53轴中的全新调控机制，提出MEIS1作为MDM2的“优势底物（ dominant substrate ） ” ，通过竞争泛素转移保护p53免于降解，并促进DNA损伤应答，为结直肠癌提供了潜在的诊断标志物和治疗靶点。

MEIS1 是一种同源盒转录因子，最早因其在造血和发育中的作用而受到关注【5】。近年来的研究显示， MEIS1 在不同肿瘤中呈现出环境依赖的功能特征【6,7】。 殷刚团队此前报道， MEIS1 在结直肠癌中显著下调，并与肿瘤进展和化疗耐药相关【8】（ Signal Transduction and Targeted Therapy ， 2022 年 ） 。 然而，该团队进一步发现 MEIS1 的 mRNA 与蛋白表达并不完全一致，提示其可能受到翻译后调控。

本研究发现， MEIS1 蛋白 主要通过泛素蛋白酶体系统降解 ， MDM2 可促进其 K178 位点泛素化。 进一步研究表明， MEIS1 并不影响 TP53 的转录，却能显著提高 p53 蛋白稳定性及其靶基因的表达。 机制上 ， MEIS1 、 MDM2 与 p53 形 成三元复合物 ，其中 MEIS1 优先被 MDM2 泛素化，从而 “ 截获 ” 原本应转移至 p53 的泛素分子，抑制 p53 降解。 DNA 损伤可诱导 MEIS1 表达，其缺失则削弱 p53 积累与激活。

基于该机制，研究团队进一步设计了一条来源于 MEIS1 K178 区域的功能小肽。 该肽表现出明确的抑瘤效果，并伴随肿瘤组织中 MEIS1 和 p53 蛋白水平的升高 ，显示出良好的治疗转化潜力。目前，该成果已 获得 国家发明专利 授权（ ZL202410602779.8 ） 。

综上，本研究提出 MEIS1 作为 MDM2 的 “ 优势底物 ” ，通过自身泛素化保护 p53 稳定性并促进 DNA 损伤应答，拓展了 p53 调控网络的认识，也为 p53 野生型结直肠癌的精准治疗提供了新的分子切入点 。

中南大学湘雅基础医学院病理系 / 湘雅医院病理科 殷刚教授为本文的通讯作者，中南大学基础医学院 病理系 / 湘雅二医院病理科 刘佳鑫为第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41418-026-01714-9

制版人：十一

参考文献

1. Jiang, L., Kon, N., Li, T., Wang, S. J., Su, T., Hibshoosh, H. et al. Ferroptosis as a p53-mediated activity during tumour suppression.Nature.2015; 520: 57-62.

2. Harris, S. L. & Levine, A. J. The p53 pathway: positive and negative feedback loops.Oncogene. 2005; 24: 2899-2908.

3. Schneekloth, A. R., Pucheault, M., Tae, H. S. & Crews, C. M. Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: En route to chemical proteomics.Bioorg Med Chem Lett.2008; 18: 5904-5908.

4. Vassilev, L. T., Vu, B. T., Graves, B., Carvajal, D., Podlaski, F., Filipovic, Z. et al. In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2.Science.2004; 303: 844-848.

5. Jiang, M., Xu, S., Bai, M. & Zhang, A. The emerging role of MEIS1 in cell proliferation and differentiation.Am J Physiol Cell Physiol.2021; 320: C264-c269.

6. Argiropoulos, B., Yung, E., Xiang, P., Lo, C. Y., Kuchenbauer, F., Palmqvist, L. et al. Linkage of the potent leukemogenic activity of Meis1 to cell-cycle entry and transcriptional regulation of cyclin D3.Blood.2010; 115: 4071-4082.

7. Mahmoudian, R. A., Bahadori, B., Rad, A., Abbaszadegan, M. R. & Forghanifard, M. M. MEIS1 knockdown may promote differentiation of esophageal squamous carcinoma cell line KYSE-30.Mol Genet Genomic Med.2019; 7: e00746.

8. Li, Y., Gan, Y., Liu, J., Li, J., Zhou, Z., Tian, R. et al. Downregulation of MEIS1 mediated by ELFN1-AS1/EZH2/DNMT3a axis promotes tumorigenesis and oxaliplatin resistance in colorectal cancer.Signal Transduct Target Ther. 2022; 7: 87.

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