双刊连发！西湖大学小RNA研究成果登Vita和Nature

生命的传承，始于一枚成熟的卵子。

卵母细胞（即未成熟的卵子）是人体内体积最为庞大、生命周期最漫长的细胞之一。它静默地等待在女性体内，历经数月甚至数年的发育与准备，只为在与精子相遇的那一刻，开启崭新的生命旅程。

生命的起点，是一场极其精密的“静默启动”。

在精子与卵子相遇的那一刻，并没有立刻响起生命的号角。受精后的最初几天里，胚胎几乎不靠自己的基因工作，而是依赖母亲在卵子里提前准备好的“生命启动包”——这些由蛋白质和RNA组成的分子机器，默默支撑着最初的细胞分裂，直到胚胎能自己“开机”说话。

北京时间3月17日、3月18日，西湖大学遗传物质表达与重构全国重点实验室申恩志团队在期刊Vita和Nature上先后发表了两项突破性研究，揭开了这个“启动包”背后一段惊人而精巧的生命密码：原来，决定生命能否成功启程的关键，竟藏在一种比基因小得多的分子——小RNA中。

Vita上线截图

Nature上线截图

（原文链接见文末）

01

卵子与小RNA

大家通常以为，卵子就像一个储存营养的“仓库”，静静等待受精。但其实，它更像是一座高度智能化的“生命控制中心”。

在这颗小小的细胞里，藏着数不清的“工具”和“指令”。其中最重要的一批，是母亲提前准备好的母源蛋白和母源mRNA（信使RNA）。它们就像是预装好的“软件程序”，在胚胎自己的基因还没启动前，负责执行所有关键任务：分裂、分化、发育。

但问题来了：这些“程序”不能乱运行，也不能随便被销毁。如果太早用完，胚胎就会“断电”；如果被错误破坏，生命还没开始就可能戛然而止。大自然是如何管理这些程序的呢？

结束美国麻省大学医学院的博士后生涯，2019年，申恩志来到西湖大学。在他所带领的非编码核酸生物学实验室中，有两个“主角”。

一个，是非编码小RNA。这是一类长度短小的RNA，它们不像一般RNA那样直接参与蛋白质合成，却是细胞里的“智能管理员”，精准控制基因什么时候开始干活、干哪些活儿。

一个，是卵母细胞。它是一种非常重要的生殖细胞，体积大、数量少，又极其脆弱，离体后极易失活或其内部大分子迅速降解，因而缺乏成熟的标准化操作体系，许多常规分子生物学研究手段无法适配。种种难点，致使这个研究领域存在许多未解之谜。

这两位主角，在生命诞生之初的故事里，发生了重要交集：早前研究表明，在多种哺乳动物中，卵母细胞内高度富集着一类小RNA分子（内源性siRNA）。在小鼠中，一旦这些siRNA的通路发生缺陷，受精后的胚胎将无法顺利发育。

siRNA的核心功能，是精准识别并“剪断”特定的RNA，从而阻止对应蛋白质的合成，像一把“分子剪刀”，能关闭或调节特定基因的功能。

“只有真正看清它们在卵母细胞中‘切’了什么，才能理解它们为何对生命起始如此重要。”申恩志说。

所以，它到底“剪”了什么？

02

粉碎机与剪刀

在诺贝尔奖得主Craig C. Mello实验室做博后的期间，申恩志接触到了一种名为CLASH（即“杂交体交联、连接与测序”）的前沿技术。这是一台小RNA的专属“拍立得”，它能给细胞内的 RNA 相互作用拍“快照”，精确读出它们究竟和谁结合了。

在组建非编码核酸生物学实验室后，申恩志和他的团队对CLASH技术（小RNA切割文库构建技术）进行了系统性的改进。这一次，他们联合上海交通大学涂仕奎副教授的团队，针对卵母细胞这样棘手的样本进行了技术打磨。

历经近三年，终于，他们“拍”到了真相——团队首次成功绘制出了小鼠卵母细胞中内源性siRNA的靶向切割图谱。

原来，siRNA的目标，是细胞里的“粉碎机”：蛋白酶体。

这台机器专门负责降解不需要的蛋白质。但在卵子里，如果它太活跃，就会误伤无辜，把那些生命宝贵的“启动程序”也一起销毁。

研究团队发现，卵母细胞中的siRNA，在“帮手”AGO2蛋白的“护送”下，精准识别并剪断了制造蛋白酶体关键零件的“施工图纸”（转录本）；在小鼠中，这一定向切割直接导致细胞无法组装出完整的26S蛋白酶体（一种高级蛋白质降解机器），成功抑制了它的整体活性，叫停了这台粉碎机。

一旦这把“剪刀”失效，失控的蛋白酶体便会疯狂降解核糖体。核糖体是什么？它是细胞制造蛋白质的场地，是不可或缺的“工厂”。当核糖体流失，胚胎就会在生命最初的阶段陷入不可逆的停滞。

这还意味着，大自然还有一手“化腐朽为神奇”的好功夫：研究揭示，这些siRNA，是由“垃圾基因”转座子加工而来——这是一些能在基因组里“跳来跳去”的DNA片段，被一度认为是无用甚至有害的“基因寄生虫”。现在，这些“垃圾”被证实在卵子中，守卫了新生命的诞生。

最令人惊叹的是，这套机制不仅存在于小鼠，甚至在线虫这样的低等生物中也存在。他们所获得的图谱显示，线虫内siRNA的调控逻辑，与小鼠卵母细胞中的发现高度相似。也就是说，小RNA对蛋白质降解系统的精准调控并非特定物种的偶然所得，而是一种在漫长进化过程中被反复保留下来的生命策略，已经在进化中被保留了上亿年。

小RNA并不直接推动生命前进，而是通过抑制“破坏力”，保护“创造力”，为生命按下真正的“启动键”。

卵母细胞Argonaute/内源性siRNA-蛋白酶体-核糖体调控轴

03

巨网与图纸

当彼时的博士后薛均超用透射电镜观测时，他只是想确认siRNA“失灵”时，核糖体确实减少了。

然而，照片中呈现出的奇异的景象，令他瞪大了双眼：卵母细胞中一种巨大的棒状结构，消失了！

这是什么东西？

其实，早在60年前，科学家们就窥见了这张“巨网：在卵母细胞中，布满了神秘的纤维结构，像一张细密的网，被称为细胞质晶格（Cytoplasmic Lattice,CPL）。它占了卵子细胞质体积的近10%，但迄今，都没人知道它是什么、由什么组成。

要知道CPL是什么，首先，要能看清这头房间里的大象。而“看见”，远比想象中艰难。CPL虽然丰度高，却极难被捕捉，更难保存。

申恩志又迅速组建了一支新队伍。用博士生刘淑贤的话说，这是一个“摸着不存在的石子”过河的课题，她与搭档博士后李珍珍默契配合，接力进行冷冻电镜CPL样品制备。

众人拾柴火焰高，西湖向来有着鼓励学科交叉、跨学科合作的传统。同在生命科学学院，于洪涛实验室的研究员高海山以及博士生刘雨松，是申恩志拉来的冷冻电镜技术支援力量，他们应邀加入了这趟任务艰巨的旅程。

2025年杭州的夏天，格外漫长。当窗外的蝉叫了又叫，他们也终于看清了这张网的原子级“图纸”。结果令人震撼：

这张网不是杂乱堆积的残渣，而是一套由14个蛋白质精密组装而成的超级结构。

它的基本单元像“乐高积木”一样，分为两种模块：“连接环”（Adapter Ring,AR）和“U型篮”（U-shaped Basket,UB）。

它们像一对标准化的“分子单元”，以严格的顺序交替排列：一个AR连接两个UB，一个UB又承接两个AR，层层堆叠，形成连续的纤维骨架。“连接环”作为枢纽，将多个功能复合物精准锚定，确保整体网络的稳定性；而“U型篮”的构建更为精巧：单个蛋白通过10个同源二聚体以交错网状方式连接，自组织成一个高度对称的中空篮状结构。

更神奇的是，CPL还能把制造细胞骨架的关键材料——微管蛋白，也整合进来，变成自己的一部分。

CPL的冷冻电镜结构

由此，我们首次知道了CPL由哪些分子组成，而且也在原子尺度上看到了这些分子如何共同构建出这一高度有序的宏观存在。这为理解女性不孕、反复胚胎停育等临床问题，提供了全新视角。未来，CPL相关基因突变筛查或将成为辅助生殖技术中的新指标。

最微小的RNA分子，或许正握着最重要的钥匙。

在一枚小小的卵子里，在一段短短的RNA中，藏着整个宇宙般深邃的智慧。

当这两项研究成果先后被Vita、Nature接收时，申恩志与他的团队，早已走在拼合生命更深层奥秘的路上。

“看清只是第一步，真正的挑战才刚刚开始：小RNA如何调控如此庞大的生命物质呢？孕育的生命意义何在？这些，是我们正在深入探索的问题。”申恩志说。

这些发现，不仅让我们惊叹于生命的精巧，也带来了现实意义。

许多女性面临不孕、反复流产或胚胎停育的问题，往往找不到原因。现在我们知道，如果这条微小RNA通路出了问题，或者CPL结构不稳定，就可能导致胚胎在最早期就失败。未来，医生或许可以通过检测这些分子标志物，提前预警风险，优化辅助生殖技术的成功率。

生命的伟大，或许不在于轰轰烈烈，而在于那些无声无息中守护秩序的细节。

研究团队合影

Vita原文链接:

https://doi.org/10.15302/vita.2026.02.0012

西湖大学申恩志实验室助理研究员薛均超和上海交通大学博士生曾琳为本文第一作者，西湖大学申恩志特聘研究员和上海交通大学涂仕奎副教授为本文通讯作者。

Nature原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10360-7

西湖大学博士生刘淑贤，博士生刘雨松，助理研究员薛均超，博士后李珍珍，博士生张艳为第一作者，西湖大学申恩志特聘研究员和于洪涛实验室高海山研究员为本文通讯作者。

感谢国家蛋白质科学中心（上海）宋芸博士在冷冻电镜数据采集环节给予的悉心指导。同时，衷心感谢西湖大学各公共平台的全方位支撑，为研究高效开展奠定了坚实基础。

本研究获得了多项经费支持，具体包括西湖教育基金会、浙江省自然科学基金、国家自然科学基金、上海市科技重大专项、浙江省重点实验室建设项目以及西湖实验室的相关经费资助，为研究的持续推进提供了充足的资金保障。

申恩志课题组致力于使用不同的实验手段（分子生物学、细胞生物学、生物化学、生物物理学、生物信息学和遗传学等），聚焦于研究非编码小RNA领域。目前以线虫和小鼠等为模式生物，重点研究以下四个方面：

1. 非编码小RNA精准调控基因表达的分子作用机制

2. 非编码小RNA在生物体遗传发育过程中的生理和病理功能

3. 非编码小RNA通路活性的动态调控

4. 基于小RNA的基因沉默工具的开发与应用

来源｜申恩志实验室

摄影｜朱丹阳

编辑｜徐 珊

校对｜张 弛