专家点评Nature | 申恩志团队解析生命起始的关键分子机制

点评 | 陈雪梅（北京大学）、刘默芳（同济大学）

生命始于受精卵。在这一最初阶段，胚胎基因组尚未启动，发育完全依赖于卵母细胞在生长过程中积累的母源 RNA和蛋白质。 卵母细胞如何 维持 这些母源物质的稳态 ，是 遗传发育生物学 领域的 核心问题之一【1】。 近年来，小 RNA在卵母细胞发育中 的独特功能逐渐浮现 。 研究显示 ， 在小鼠卵母细胞中内源性小干扰RNA（endogenous small interfering RNA,endo-siRNA）高度富集， 其功能 受损 导致早期 胚胎 发育完全停滞 ， 暗示 其在生命起始中 扮演关键角色， 然而 其背后的分子机制始终笼罩在迷雾之中【2,3】。

2026年 3月18日，西湖大学生命科学学院申恩志团队与合作者在Nature发表题为Molecular basis of oocyte cytoplasmic lattice assembly的研究论文。该研究紧随团队一日前发表于Vita的研究A novel proteasome–ribosome axis regulated by endogenous siRNAs in oocytes governs maternal-to-zygotic transition（）。这两项工作从小RNA的生物学作用出发，在这一关键科学问题上取得了重要进展。研究不仅揭示了Argonaute/endo-siRNA通过调控蛋白酶体活性来保护核糖体的全新机制，确保了母源-合子转换（MZT）的顺利进行；更首次解析了受该通路调控的关键纤维状结构——细胞质晶格（cytoplasmic lattice,CPL）的原子分辨率结构，为理解母源稳态调控奠定了坚实的分子基础。

研究团队通过优化小鼠卵母细胞的小 RNA文库与RNA降解组 文库构建技术 ，首次系统绘制了卵母细胞内源性siRNA的靶向切割图谱。 图谱显示endo-siRNA主要靶向切割多个蛋白酶体亚基的转录本。蛋白酶体是细胞内核心的蛋白质降解机器。研究团队发现，在小鼠卵母细胞中， Argonaute蛋白AGO2携带的 endo- siRNA通过 特异性 切割蛋白酶体相关mRNA，限制 了 完整26S蛋白酶体的组装与活性。 这一机制如同为细胞安装了一个“刹车 ” ：正常情况下，蛋白酶体活性被适度抑制，核糖体蛋白免受过度降解，维持了卵母细胞强大的翻译能力；而 当 siRNA 通路被破坏，蛋白酶体活性显著升高， 导致 大量核糖体蛋白被 泛素化 降解 。由于早期胚胎合子基因组激活（zygotic genome activation, ZGA）所需的转录因子必须依赖母源翻译产生。核糖体 的缺失直接导致这些关键因子合成受阻， 最终 引发 胚胎在最早 期 发育 停滞 。

“跨物种的保守性”进一步证实了该机制的重要性。在线虫中，Argonaute蛋白CSR-1和其结合的内源性22G-siRNA缺陷同样导致早期胚胎发育完全停滞【4】。团队在线虫体系中的分析发现， CSR-1 / 22G- si RNA 复合物 同样靶向蛋白酶体相关基因并限制 核糖体 降解。 这 表明，由 “ Argonaute - 小RNA - 蛋白酶体 - 核糖体 ” 构成的调控轴可能在演化早期 便已 形成，并在 漫长的进化历程 中被 严格 保留下来。

在研究 siRNA功能的过程中，研究人员观察到一个 意想不到 的现象：当siRNA通路受损时，卵母细胞中一种 独特的纤维状 结构——CPL——随之消失。CPL最早在20世纪60年代通过电镜被发现， 占据哺乳动物 卵母细胞约10%的细胞质体积【5】， 被认为参与母源蛋白的 保护【6】。然而，由于其结构极度脆弱且难以纯化，CPL的分子组成，组装机制及其核心功能始终未被解析。

为了攻克这一难题 ， 申恩志团队 建立了高效的CPL纯化体系， 并 联合 西湖大学 于洪涛 实验室高海山研究员 ， 共同成功解析了 CPL 的原子结构。 结果显示，CPL是一 个 由 14 种 不同 蛋白构成的超级复合体，通过 “连接环” （Adaptor ring, AR）与 “ U形篮 ” （U-shaped basket, UB）交替排列形成连续的纤维网络 ： “ AR”精准锚定 多个功能复合物，确保网络稳定性；“U B ” 是由 单个 PADI6 蛋白通过 10个同源二聚体以交错网状方式自组织成高度对称的中空篮状结构 ，更精妙的是， 它还能 捕获 微管二聚体 及多个泛素化修饰调控蛋白 作为结构元件共同构建“篮子” ； 相邻纤维之间通过侧向连接进一步交联，形成复杂 而高度有序 的 三维支架 。

这一结构解析不仅揭示了CPL的组装原理，更直接关联临床： PADI6、MATER、TLE6等 已知与 女性不孕 及 胚胎停育 相关基因编码的蛋白，均为CPL的关键组分，这为理解相关生殖障碍 提供了全新 的结构 视角。 综上所述，申恩志团队的研究首次在哺乳动物中系统阐明了内源性 siRNA调控蛋白降解与翻译系统的生理机制，并进一步解析了 受该通路调控的 卵母细胞 纤维状晶格 CPL的 构成框架，为后续siRNA研究奠定了坚实的基础 。

这两项工作不仅拓展了人们对小RNA生理功能的认知，揭示了转座子的调控潜能，更从动态调控（siRNA）和静态结构（CPL分子基础）两个维度，完整描绘了卵母细胞如何在生命起始阶段维持关键分子机器稳定的宏伟图景。随着研究的深入，小 RNA在卵母细胞及早期胚胎发育中的功能将逐步阐明。这不仅有助于从分子层面深刻理解生命连续性的维持机制，也将为改善生殖健康、攻克不孕不育难题以及探索胚胎遗传发育提供全新的理论视角与策略。

西湖大学生命科学学院遗传物质表达与重构全国重点实验室申恩志 特聘研究员和 上海交通大学涂仕奎副教授 为Vita论文通讯作者， 申恩志 特聘研究员和 西湖大学于洪涛实验室高海山研究员 为 N ature论文通讯作者， 西湖实验室助理研究员薛均超与上海交通大学博士生曾琳 为Vita论文第一作者， 西湖大学生命科学学院博士生刘淑贤、刘雨松 、 西湖实验室助理研究员薛均超 、 博士后李珍珍 、 博士生张艳 为N ature 论文第一作者。

专家点评

陈雪梅（北京大学 教授）

西湖大学申恩志实验室及其合作团队围绕内源性 siRNA在生命起始阶段的生物学作用这一核心问题，先后从分子调控与结构基础两个层面取得重要突破：前者系统揭示了内源性siRNA通过Argonaute/endo-siRNA—蛋白酶体—核糖体轴参与胚胎起始的分子机制，后者首次解析了卵母细胞特有结构细胞质晶格（CPL）的分子架构。

该研究的一大创新在于，将小 RNA调控、蛋白质降解系统与翻译机器三者联系起来，从系统层面阐明了卵母细胞如何通过限制蛋白酶体活性保护核糖体，从而维持早期胚胎发育所需的翻译能力。同时，通过跨物种比较分析，研究进一步揭示该调控策略在从线虫到哺乳动物中的高度保守性，提示这一由小RNA参与的蛋白稳态调控机制可能在 生命 演化早期便已形成，是保障生命起始的重要分子基础。

在结构层面，该研究首次在原子分辨率水平解析了卵母细胞特有结构 CPL的高分辨率结构，揭示其是由十四种蛋白构成的超级复合体，通过“连接环”与“U形篮”交替连接形成连续的纤维网络。这一结构解析不仅展现了生命在分子层面的精妙组装逻辑，更将PADI6、MATER、TLE6等多个已知的女性不孕相关基因突变锚定于CPL的关键组分，为理解这些突变的致病机制提供了直接的结构解释 和 重要 的分子 线索。

值得深思的是，这两项发现通过同一核心机制相互勾连——内源性 siRNA通路受损时，不仅蛋白酶体活性失调导致核糖体降解，CPL结构也随之消失。这提示卵母细胞通过一套整合的调控网络，同时维系着“蛋白稳态的动态平衡”与“细胞结构的物理基础”，共同保障生命起始的精准运行。这种系统性的调控逻辑，恰恰体现了生命在演化中形成的精妙智慧。 这一研究也提出了若干值得进一步探索的重要问题：例如，在卵母细胞发育过程中，小 RNA的动态表达变化如何与蛋白稳态调控精确耦合，其时空调控机制仍有待进一步解析；同时，CPL这一高度有序的多蛋白结构在细胞质中如何组织和隔离关键调控因子，其在母源蛋白储存、翻译调控乃至早期胚胎发育中的具体功能机制仍值得深入研究。随着相关研究的不断推进，这些问题的解答有望进一步深化人们对生命起始分子机制的理解，并为女性不孕及胚胎发育异常等相关疾病的研究提供新的思路。

专家点评

刘默芳 （同济大学生命科学与技术学院 教授）

哺乳动物生命起始于一段脆弱的“转录真空期”，胚胎发育完全依赖卵母细胞预先储备的母源因子。如何维持这些关键分子的稳态？近日，西湖大学申恩志团队在 Vita 和 Nature 发表两项突破性成果，分别从动态调控机制与静态结构基础两个维度，完整揭示了卵母细胞守护生命起点的分子策略。

第一重守护（动态 ）： 研究颠覆了转座子是“垃圾 DNA”的认知，揭示其衍生的内源性 siRNA 是关键的调控者。它们通过切割蛋白酶体亚基 mRNA，为蛋白酶体活性装上"限速阀"，防止其过度降解核糖体。这条从线虫到小鼠高度保守的调控轴，确保了母源翻译机器在受精后的正常运转，是胚胎启动发育的分子基石。

第二重守护（静态） ： 针对困扰学界六十年的细胞质晶格（CPL），团队联合于洪涛 实验室 高海山 研究员 ，首次解析了其原子结构。CPL 是由 14 种蛋白构成的有序超级复合体，通过“连接环（AR）”与“U 形篮（UB）”交替组装成三维网络。这一结构不仅锚定了 SCMC 等关键复合物，更为理解 PADI6 、 MATER 等不孕致病基因的功能缺失机制提供了全新的分子视角。

从 siRNA 对蛋白降解的精细“限流”，到 CPL 对母源因子的物理“加固”，这两项工作勾勒出生命起始的完整图景：微小的 RNA 调控着宏大的结构，精密的架构守护着脆弱的生命。这不仅为理解女性不孕与胚胎停育提供了全新的分子视角，更让我们对生命起始那一刻的秩序与精妙肃然起敬。

https://doi.org/10.15302/vita.2026.02.0012

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10360-7

制版人： 十一

参考文献

1. Harasimov, K., Gorry, R.L., Welp, L.M., Penir, S.M., Horokhovskyi, Y., Cheng, S., Takaoka, K., Stutzer, A., Frombach, A.S., Taylor Tavares, A.L., et al. (2024). The maintenance of oocytes in the mammalian ovary involves extreme protein longevity.Nat Cell Biol26, 1124-1138. 10.1038/s41556-024-01442-7.

2. Watanabe, T., Totoki, Y., Toyoda, A., Kaneda, M., Kuramochi-Miyagawa, S., Obata, Y., Chiba, H., Kohara, Y., Kono, T., Nakano, T., et al. (2008). Endogenous siRNAs from naturally formed dsRNAs regulate transcripts in mouse oocytes.Nature453, 539-543. 10.1038/nature06908.

3. Golden, D.E., Gerbasi, V.R., and Sontheimer, E.J. (2008). An inside job for siRNAs.Mol Cell31, 309-312. 10.1016/j.molcel.2008.07.008.

4. Gerson-Gurwitz, A., Wang, S., Sathe, S., Green, R., Yeo, G.W., Oegema, K., and Desai, A. (2016). A Small RNA-Catalytic Argonaute Pathway Tunes Germline Transcript Levels to Ensure Embryonic Divisions.Cell165, 396-409. 10.1016/j.cell.2016.02.040.

5. Weakley, B.S. (1968). Comparison of cytoplasmic lamellae and membranous elements in the oocytes of five mammalian species.Z Zellforsch Mikrosk Anat85, 109-123. 10.1007/BF00330591.

6. Jentoft, I.M.A., Bauerlein, F.J.B., Welp, L.M., Cooper, B.H., Petrovic, A., So, C., Penir, S.M., Politi, A.Z., Horokhovskyi, Y., Takala, I., et al. (2023). Mammalian oocytes store proteins for the early embryo on cytoplasmic lattices.Cell186, 5308-5327 e5325. 10.1016/j.cell.2023.10.003.

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