短时禁食竟能让肿瘤细胞「吐出」营养，激活 T 细胞抗癌！浙江大学王迪团队再发顶刊

良渚实验室/浙江大学王迪教授团队深耕免疫代谢与时空稳态调控方向，在国际顶级期刊连续取得突破性进展：

2024 年 9 月，王迪教授就联合浙江大学医学院百人计划研究员池哲勖在Nature杂志发表了题为 Gasdermin D-mediated metabolic crosstalk promotes tissue repair 的研究论文，揭示了 GSDMD 与组织再生之间的复杂关系，并发现组织损伤状态下的巨噬细胞会在细胞膜上形成 GSDMD 孔来释放特定脂质分子 1,12-环氧二十碳三烯酸（11,12-EET）来促进组织损伤修复

2024 年 10 月，王迪教授联合浙江大学爱丁堡大学联合学院研究员刘琬璐在Cell杂志发表了题为 A two-front nutrient supply environment fuels small intestinal physiology through differential regulation of nutrient absorption and host defense 的研究论文，该研究生成了一个全面的、高分辨率的小肠双向营养供应全景图，并对绒毛内营养吸收及不同绒毛亚区域代谢的时空特征进行了可视化，确定了营养供应模式对肠上皮细胞功能的调节作用

2025 年 7 月，王迪教授与合作者在免疫学顶刊Immunity发表题为「Gasdermin-D-mediated epithelial-immune circuit synchronizes nutrient absorption and host defense in the small intestine」的新研究。该研究揭示了 GSDMD 作为上皮细胞与免疫细胞之间的关键枢纽，通过协调营养吸收与免疫防御的平衡，维持肠道稳态的新机制。这些发现为理解饮食相关肠道疾病（如肠炎和代谢紊乱）的机制提供了新视角，并为靶向 GSDMD-上皮-免疫通路的治疗策略提供了理论依据

2025 年 8 月，王迪教授及良渚实验室/浙江大学「平台百人计划」研究员章健团队受邀在Trends in Endocrinology & Metabolism杂志发表了题为「Spatiotemporal coordination between local flux and systemic homeostasis in the small intestine」的加长篇幅特色综述论文，整理并归纳了肠道生理梯度（包括解剖学结构、肠腔微环境和肠细胞）的时空动态变化特征及其参与调控肠道关键生理功能（营养吸收、内分泌及宿主防御）和免疫代谢稳态的最新进展。文章深入讨论了各组分之间的协同互作网络，并提出了肠道时空动态性在肠道炎症性疾病及系统代谢性疾病治疗中的独特见解

2026 年 2 月，团队再攀高峰，联合浙江大学丁克峰教授团队于Cell Metabolism发表重磅成果，发现 16 小时短时禁食可迫使肿瘤细胞「让出」异亮氨酸，创造独特「代谢窗口」以重塑 CD8+ T 细胞功能，提高癌症免疫治疗疗效。

图 1 文章来源（Cell Metab）

团队首先在荷瘤小鼠中观察到 16 小时禁食能重塑肿瘤免疫微环境，特异性激活 CD8+ T 细胞亚群，其细胞毒性效应分子（Gzmb, Ifng）表达显著上调，而耗竭标志物（Pdcd1, Havcr2, Tigit）明显下调。这一表型在结直肠癌患者术前队列的单细胞测序数据中得到进一步验证，证实了禁食组肿瘤内 CD8+ T 细胞呈现更强的效应记忆分化轨迹且耗竭评分更低，表明这种由营养压力触发的免疫激活效应在人与小鼠间具有高度保守性。

图 2 短期禁食重塑肿瘤免疫微环境

非靶向代谢组学分析发现异亮氨酸（Ile）是禁食诱导的关键代谢信号，禁食 16 小时后肿瘤间质液（TIF）中 Ile 水平出现特异性峰值，且这种富集现象仅局限于肿瘤微环境，在癌旁组织、正常肠道及血清中均未观察到同等幅度的变化，回顾性临床队列分析进一步证实了术前禁食时长与瘤内 Ile 积累呈正相关，从而确立了 Ile 作为连接饮食干预与局部免疫激活的特异性代谢节点。

图 3 短期禁食诱导瘤内异亮氨酸富集

为了进一步验证 Ile 代谢与 T 细胞功能之间的关系，团队通过体外实验去除培养基中的 Ile，结果直接抑制了 CD8+ T 细胞的增殖及 IFN-γ 和 GZMB 的分泌，而补充 Ile 则能逆转肿瘤条件培养基导致的 CD8+ T 细胞功能抑制，体内实验进一步证实外源性补充 Ile 可模拟禁食的抗肿瘤效果且该效应依赖 CD8+ T 细胞，同时 TCGA 数据分析表明肿瘤内 Ile 代谢活性高的患者预后更佳且对免疫检查点阻断治疗响应更好。

图 4 异亮氨酸是 CD8+T 细胞功能不可或缺的燃料

为了探究 Ile 增强 CD8+ T 细胞功能的机制，团队整合多组学数据锁定关键酶 BCAT2。通过基因敲除/过表达及同位素示踪证实，Ile 经 BCAT2 代谢后进入 TCA 循环补充乙酰辅酶 A 池。该代谢产物一方面驱动组蛋白乙酰化以开放效应基因座（如 Ifng、Gzmb），另一方面支持膜磷脂合成以维持细胞杀伤性形态，揭示了 Ile 通过「一碳两用」同时重塑表观和脂质谱的双重调控机制。

图 5 异亮氨酸通过补充乙酰辅酶 A 池驱动 CD8+T 细胞功能

禁食状态下肿瘤细胞与 T 细胞之间发生的如何进行代谢权衡，团队通过转录组与代谢流分析发现肿瘤细胞 BCAA 代谢通量与 TIF 中 Ile 水平呈负相关。结合 CRISPR 筛选、FRET 生物传感器及同位素示踪，锁定 SLC3A2 为关键介导者：禁食压力下，肿瘤细胞为摄取谷氨酰胺而通过 SLC3A2 介导的交换反应被动释放 Ile，敲除 Slc3a2 则阻断这一过程并取消禁食对 CD8+T 细胞功能的增强效应，揭示了肿瘤在营养胁迫下的代谢「取舍」策略。

图 6 短期禁食触发肿瘤 CD8+T 细胞的代谢「取舍」

最后，团队研究了短期禁食与免疫疗法相结合的治疗潜力：在小鼠模型中禁食联合抗 PD-1 治疗显著抑制肿瘤生长并减少终末耗竭 T 细胞，而在 pMMR/MSS 型结直肠癌患者新辅助治疗队列中，禁食组患者肿瘤缩小更明显且部分缓解率更高，单细胞 TCR 测序进一步揭示禁食促进了高表达 GNLY/GZMB 的新生 Temra 细胞克隆在肿瘤内的扩增，这些克隆具有更高的 Ile 代谢活性和线粒体呼吸水平，证明了该策略能系统性动员并扩增肿瘤反应性 T 细胞克隆以提升临床疗效。

图 7 短期禁食增强癌症患者的免疫治疗效果

本研究突破了传统长期禁食的临床局限，巧妙利用术前 16 小时这一「短平快」窗口，将原本抑制免疫的营养匮乏转化为激活 T 细胞的「代谢契机」。研究不仅证实了短时禁食通过异亮氨酸富集重塑微环境、协同增强免疫疗效的可行性，更揭示了肿瘤与免疫系统间精妙的代谢博弈机制。这一发现为癌症治疗提供了一种低成本、高耐受且易推广的辅助策略。

结语

王迪教授团队提出独立思考、实事求是、锲而不舍、以勤补拙的品质精神，在免疫代谢学的理论层面不断提出自己的学术思想和创新成果，为解决国家战略需求特别是卡脖子的临床问题贡献一份力量：2020 年，于Molecular Cell揭示 HDAC3 通过非组蛋白去乙酰化修饰调控巨噬细胞线粒体代谢适应性的新机制；2022 年，以封面论文形式在Science Immunology阐明 GSDMD 通过 Ca²⁺-Scinderin 依赖的细胞骨架重塑介导杯状细胞黏液分泌、塑造肠道免疫稳态的非焦亡功能；2024 年，团队迎来爆发式突破 ——9 月在Nature发表研究，揭示 GSDMD 孔道释放特定脂质分子 11,12-EET 促进组织损伤修复的代谢物串扰机制，10 月又在 Cell 绘制小肠双向营养供给环境的高分辨率全景图谱，阐明营养吸收与宿主防御的时空调控规律；2025 年，团队再攀高峰 ——7 月在Immunity揭示 GSDMD 作为上皮-免疫枢纽协调小肠营养吸收与防御平衡的新机制，8 月受邀在Trends in Endocrinology & Metabolism发表特色综述，系统总结肠道生理梯度的时空动态特征及其对免疫代谢稳态的调控作用。本研究则突破了传统长期禁食的临床局限，巧妙利用术前 16 小时这一「短平快」窗口，将原本抑制免疫的营养匮乏转化为激活 T 细胞的「代谢契机」。这一系列从分子机制到组织稳态、从基础发现到临床转化的系统性工作，不仅持续拓展免疫代谢学的理论疆域，更彰显了其研究成果面向重大疾病的强大转化潜力。

参考文献：

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[2] Zhang J, Tian R, Liu J, Yuan J, Zhang S, Chi Z, Yu W, Yu Q, Wang Z, Chen S, Li M, Yang D, Hu T, Deng Q, Lu X, Yang Y, Zhou R, Zhang X, Liu W, Wang D. A two-front nutrient supply environment fuels small intestinal physiology through differential regulation of nutrient absorption and host defense. Cell. 2024 Oct 31;187(22):6251-6271.e20. doi: 10.1016/j.cell.2024.08.012.

[3] Chi Z, Chen S, Yang D, Cui W, Lu Y, Wang Z, Li M, Yu W, Zhang J, Jiang Y, Sun R, Yu Q, Hu T, Lu X, Deng Q, Yang Y, Zhao T, Chang M, Li Y, Zhang X, Shang M, Xiao Q, Ding K, Wang D. Gasdermin D-mediated metabolic crosstalk promotes tissue repair. Nature. 2024 Oct;634(8036):1168-1177. doi: 10.1038/s41586-024-08022-7

[4] Zhang J, Zhang S, Du L, Zhao Y, Wang D. Spatiotemporal coordination between local flux and systemic homeostasis in the small intestine. Trends Endocrinol Metab. 2025 Aug 15:S1043-2760(25)00155-9. doi: 10.1016/j.tem.2025.07.009IF: 12.6 Q1 .

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