Cell Discovery｜“未病态”的Hallmarks：研究团队提出解码未病态的交叉科学新框架

复杂疾病并非从“健康”直接跨入“疾病”，二者之间存在一个关键却长期被忽视的中间临界阶段——未病态（pre-disease state）。这一阶段无明确疾病表型，但系统已临近质变临界点，直接决定疾病是否发生、何时发生，以及能否通过及时干预阻断进展。

近日，Cell Discovery发表了他题为：Hallmarks of the pre-disease state: prevention and control of the pre-disease state, a tipping point between health and disease的社论（editorial）一文围绕解码“未病态”，提出一套跨学科理论与交叉科学框架：未病态并非模糊的经验概念，而是可通过具有临界性特征的hallmarks（标志性特征）进行系统性刻画的特殊状态。该研究不仅为中医“治未病”理念提供了现代科学注解，更为复杂疾病的早期预警、精准识别及提前干预奠定了新的理论基础。

从“治已病”到“治未病”：跨越中西医认知鸿沟

“未病”概念源自中医，核心是在疾病发生前开展识别与干预。疾病进程更适合被解读为“正常态—未病态—疾病态”的连续动态过程，其中未病态是正常稳态失稳前的临界状态，与健康态高度相似。

长期以来，中医虽强调“治未病”，却缺乏可量化标准；现代西医则多依赖“正常态/疾病态”对照式静态研究，擅长区分健康与疾病，却难以识别与健康差异不显著的未病态样本，导致这一关键阶段常被临床误判为“正常”而忽视。

四大跨学科Hallmarks：首次系统解码未病态

为明确未病态的核心特征，研究团队提出：未病态并非单一分子指标异常，而是一种具有“临界性（criticality） ”的系统状态，并总结出四大跨学科hallmarks，从多维度解析其本质。

1. 物理学视角：临界慢化与势能升高

从物理学层面，疾病进展可看作系统在势能景观中的演化过程。正常态对应低势能、高稳定性的“能量盆地”；当系统逼近未病态时，稳定性下降，受扰动后恢复速度显著变慢，即“临界慢化（critical slowing down, CSD）”，同时系统内部波动增强、对扰动更敏感。

值得注意的是，这种变化具有尺度依赖性：微观分子层面已出现波动增强，而宏观表型层面的信号可能被“平均化”，仅靠临床表型难以直接发现未病态。

2. 数学视角：分岔点逼近与动力学失稳

从数学角度，未病态是系统逐步逼近分岔点的过程。随着环境因素、基因突变、生活方式等参数缓慢变化，原本稳定的系统状态逐渐丧失稳定性；当主导特征值逼近零时， 系统对小扰动的敏感性剧增，最终跨过临界点发生质变，跃迁为疾病态。

这意味着，未病态并非普通“中间态”，而是系统即将从一个稳定吸引域跳入另一个状态 前 的关键 状态 ，即稳态失稳前的阶段。

3. 信息学视角：熵增与不确定性上升

信息学层面，未病态的核心特征的是分子/网络熵增加、系统不确定性升高。相较于正常态或疾病态中可预测、受约束的演化过程，未病态下系统时间依赖性减弱，未来行为的可预测性显著下降。

研究指出，这种熵增并非单纯随机噪声放大，而是临界转变临近时动力学失稳的结果。因此，未病态的早期预警信号，更应聚焦于分布变化、熵变化及最优传输距离等动态指标，而非单纯依赖静态均值差异。

4. 生物医学视角：网络涨落与韧性下降

生物医学视角下，未病态的直观表现并非单个分子异常，而是分子网络中部分网络或节点出现高波动、强相关的协同变化——这正是动态网络生物标志物（dynamic network biomarker, DNB）的核心内涵：当系统接近临界状态时，一组关键分子会协同波动，提示系统整体回复性（韧性）下降，即将失稳进入疾病态。

与正常态、疾病态中相对稳定的网络结构不同，未病态的网络虽已出现“涨落”，但这种状态仍具有可逆性，这也是其具备早期识别和干预价值的关键所在。

研究范式革新：从“差异研究”到“波动研究”

基于上述四大hallmarks，研究团队提出，未病态研究需突破传统静态“差异研究”的局限，转向面向动态变化的“波动研究”与“过程研究”。目前，基于时间序列组学和网络熵的早期预警方法，已为未病态识别提供了基础；而人工智能（尤其是基础大模型）的发展，有望整合多模态、多尺度数据，精准识别未病态、揭示DNB，为及时干预提供技术支撑。

医学转型：从“被动治疗”到“主动预防”

研究团队强调，解码未病态是交叉科学的重要前沿，识别未病态只是第一步，更核心的问题是：能否在疾病真正发生前实现有效干预？现有研究表明，部分疾病相关转变仅在跨过临界点前干预有效，这意味着“干预时机”将成为未来医学的关键科学问题。

总体而言，该研究提出的并非单一指标，而是一套系统性的未病态科学框架。它将中医“治未病”思想与现代复杂系统理论、动态网络理论及人工智能方法深度融合，为复杂疾病的早期预警、精准预防及临界干预开辟了新路径。“未病态hallmarks”有望推动医学从“发现疾病、治疗疾病”的被动模式，迈向“识别未病、防治疾病”的主动模式。

上海交通大学陈洛南教授、华南理工大学刘锐教授为该论文共同通讯作者；华南理工大学陈培教授、国科大杭州高等研究院刘小平教授为第一作者。

论文来源：https://www.nature.com/articles/s41421-026-00879-4

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