探索光遗传学：从思维操控到医学奇迹的全新旅程

日内瓦大学的研究人员与瑞士、法国、美国和以色列的同事们一起，描述了如何通过光遗传学控制脑细胞和电路，已经在间接神经调节疗法和首例人类视网膜干预治疗失明方面取得了进展，同时勾勒出更广泛临床应用所需的实际条件和伦理要求。

光遗传学控制是利用光来精确调节特定细胞类型，甚至单个细胞的功能增益或损失。根据位置、连接、基因表达或这些特征的组合进行选择，研究人员现在拥有了一种前所未有的方法来研究活体动物中的大脑。

现代实验包括从植入光纤到三维全息照明的神经元集合，以及非侵入式可穿戴LED，干预措施的持续时间可以从毫秒到长期使用，效果大小会随着光强度的变化而迅速改变。

这种灵活性使光遗传学成为一种通用工具，超越了神经系统，扩展到其他器官，目前已有超过10,000篇论文报告了使用这种方法的发现。最近的研究包括对记忆、决策和心脑交流的因果实验，以及电路层面的探索，而不是专注于特定疾病。

在一篇发表在自然神经科学上的观点文章中，标题为“光遗传学直接和间接转化为人类发现和治疗的路线图”，研究人员描述了因果电路实验如何为两条通向治疗的路径提供支持，一方面是光遗传学图谱引导药物和神经调节，另一方面是针对失明的首例人类视网膜干预。他们表示，未来的工作需要考虑安全性、监管和伦理，因为研究发现正逐渐接近临床应用。

从光遗传学实验到临床应用的路径，首先要进行基本的电路研究，将特定细胞群体与特定神经精神症状联系起来。理解更大的背景可能会揭示缓解症状的方法。

在因果关系经过实验映射并且细胞根据位置、基因表达和连接进行描述后，药物和刺激技术可以针对这些群体，而不需要向患者引入基因或光。深脑刺激、经颅磁刺激、经颅直流刺激和 MRI引导的聚焦超声 都可以通过光遗传电路的发现进行引导。

另一条路径是利用光遗传学的结果来构建更精确的人脑功能描述，这可能会在后续支持治疗设计。直接针对视网膜的研究已经显示了这一点。向患有视网膜色素变性且失明的患者的视网膜递送通道视紫红质基因和光，显著改善了视觉感知。到目前为止，九名接受类似治疗的患者没有出现安全问题，至少还有四个额外的 临床试验 正在测试不同类型视网膜细胞的光遗传学视觉恢复。

这条路径可能通向何方

常见的神经精神疾病通常是与大脑电路活动相关的一系列症状。像快感缺失、强迫行为、社会动机和社会认知缺陷、焦虑、创伤后应激反应以及精神病等症状，实验上都已追溯到特定电路。

如特发性震颤、局灶性癫痫发作、帕金森病运动控制、晚期视网膜色素变性症和某些类型的失聪等疾病在电路导向干预方面显示出实验潜力。

这些疾病目前的治疗效果不佳，涉及的细胞靶点更容易进行基因和光疗干预，干预部位在大脑之外。

安全性、监管和伦理

光遗传学的临床应用进入了一个更广泛的风险范围，这一点在基因治疗中已经显现。病毒载体可以通过小胶质细胞激活在脑组织中引发局部免疫反应，也可能引发影响肝脏、血管或其他器官的全身性免疫反应，尤其是在高剂量情况下。安全性问题主要集中在对病毒载体的免疫反应、神经系统组织中的炎症，以及对可接受剂量限制的定义需求。

监管机构将光遗传学干预视为生物产品与医疗设备的结合。视网膜护目镜、可植入的或安装在头骨上的LED以及任何改良的深脑刺激电极必须满足设备质量和性能标准，同时还需对基因治疗部分进行安全性和剂量评估。

伦理问题也随之而来，光遗传学能够改变情绪、动机、记忆以及核心生存驱动，比如饥饿、口渴、恐惧、攻击性、交配和育儿。 认知自由，被定义为心理自我决定的权利，支持在现有治疗无效时为重病患者提供这些干预。随着研究人员探索那些尚无先例的干预，神经数据隐私和与大脑相关的患者数据安全将产生新的伦理义务。

更多信息： Christian Lüscher 等，光遗传学在发现和治疗人类疾病中的直接与间接应用研究路线图，自然神经科学 (2025)。 DOI: 10.1038/s41593-025-02097-9