Nat Neurosci｜关节明明没发炎，为什么还疼？瑞典科学家揭示关节炎疼痛核心通路，并提供治疗新靶点

手指没红没肿，就是疼得抬不起来，医生说炎症控制得很好，可还是很疼。

这是无数类风湿关节炎患者的日常：关节可以不肿，但疼痛从不缺席。

为什么炎症明明是关节炎的标志，疼痛却可以脱离炎症独立存在？

2026年3月10日，瑞典卡罗林斯卡学院Patrik Ernfors团队在《Nature Neuroscience》上给出了一个让人眼前一亮的答案：疼痛不是来自关节，而是来自神经——一条被1型干扰素“卡住”的神经通路。

该研究标题为《 Persistent interferon signaling causes sensory neuron plasticity and pain before and during arthritis 》，团队以软骨自身抗体诱导的关节炎小鼠为模型，发现 1 型干扰素及其下游 MNK1/MNK2–eIF4E 信号通路的持续激活，这是关节炎发病前后疼痛的关键诱因；靶向抑制该通路可逆转疼痛，为关节炎疼痛的靶向治疗提供了新靶点。

炎症还没来，疼已经来了；炎症走了，疼还不走

研究者用软骨自身抗体诱导的关节炎小鼠模型，模拟人类类风湿关节炎的发病过程。结果发现一个非常有意思的现象：

炎症出现前：小鼠已经表现出机械性痛觉过敏，轻轻碰触就缩脚；

炎症高峰期：疼痛加剧；

炎症消退后：关节红肿消失了，但疼痛还在。

这和临床上一模一样——炎症和疼痛，并不是绑定的。

利用光遗传学靶向不同感觉神经元亚型，发现 GFRA3+ C 纤维伤害性感受器的敏化，是疼痛发生的核心，沉默该神经元可完全逆转小鼠的疼痛行为。因此，疼痛的源头不在关节，在神经。

神经里，藏着一个“假警报”

这群感觉神经元为什么异常兴奋？

研究者用单细胞RNA测序分析背根神经节，发现在关节炎发生前、中、后，有一个信号通路始终活跃：1型干扰素信号通路。

1 型干扰素受体（IFNAR1/2）在感觉神经元中广泛表达，敲除神经元中的 IFNAR1，可完全逆转小鼠的疼痛表型。人类类风湿关节炎疼痛患者的背根神经节中，1 型干扰素表达也显著升高，说明该机制在人与小鼠中保守。

它是怎么让神经“卡住”的？

1 型干扰素并非通过经典的 ISGF3 通路，而是持续激活MNK1/MNK2–eIF4E 翻译通路，导致感觉神经元过度兴奋。通过膜片钳技术证实，1 型干扰素可直接增加感觉神经元的放电频率，抑制 MNK1/MNK2 或 eIF4E 能逆转该效应。在体实验中，靶向抑制 1 型干扰素通路、TYK2、MNK1/MNK2 或 eIF4E，均可有效逆转关节炎小鼠的疼痛，恢复肢体功能，且该抑制不影响关节炎症本身。

全文总结

本研究从动物模型到人类样本，层层解析了类风湿关节炎疼痛的核心机制：软骨自身抗体触发背根神经节中 1 型干扰素的持续表达，通过激活 MNK1/MNK2–eIF4E 信号通路，让 GFRA3+ C 纤维感觉神经元过度兴奋，最终导致关节炎发病前后的持续性疼痛；同时证实靶向该信号通路的抑制剂，能有效逆转疼痛，为临床治疗提供了全新的靶向策略。

小编寄语：

类风湿关节炎的治疗，长期困在一个逻辑里：控制炎症，疼痛自然会好。 但这个逻辑解释不了一个现象：为什么炎症消了，疼还在？ 这篇研究的贡献，就是打破了这条逻辑。 它证明，炎症和疼痛是两条路。神经可以绕过关节，自己疼自己的。 这意味着什么？ 意味着未来，我们可以直接去关那条神经通路，不用再等炎症慢慢消退。 对于所有“指标正常却还在疼”的人来说，这可能是等了很久的那个答案。

https://doi.org/10.1038/s41593-026-02234-y

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