精准靶向清除肿瘤细胞！这类偶联疗法正让癌症患者迎来治疗新希望

编者按：偶联药物通过将与靶蛋白结合的配体与功能性载荷连接，实现向特定组织或细胞精准递送载荷的效果。除了抗体偶联药物（ADC）之外，放射性偶联药物（RDC）、多肽偶联药物（PDC）以及寡核苷酸偶联药物等新兴偶联模式也不断涌现。药明康德旗下WuXi TIDES搭建了为寡核苷酸、多肽及复杂化学偶联药物开发提供一体化服务的CRDMO平台，覆盖从药物发现、CMC开发及商业化生产的全生命周期，尤其借助药明康德在化学业务方面的丰富经验，为赋能新一代偶联疗法奠定了坚实基础。近日，一篇发表于

Drug Design, Development and Therapy

癌症患者在接受化疗时，常常要承受脱发、恶心、免疫力下降等一系列严重的副作用。这是因为传统化疗药物在攻击癌细胞的同时，也“误伤”了许多快速分裂的健康细胞。正因如此，当前癌症疗法的研发重点正逐步转向提升治疗的精准性——力求精准打击肿瘤细胞，同时最大限度地保护正常组织。

在这一背景下，一类被称为多肽偶联药物（PDC）的新型靶向治疗药物，正吸引大量研究者的关注。PDC的结构由三部分构成：负责精准识别肿瘤细胞的多肽、具有细胞毒性作用的药物载荷，以及连接两者的连接子。其设计的精妙之处在于，多肽部分能够特异性地将药物引导至肿瘤部位，连接子则确保药物只有在进入癌细胞后才会被激活释放，从而显著降低对健康组织的损伤。

由于分子量较小，PDC具有一系列特殊的抗癌优势。首先，PDC具备较强的肿瘤穿透能力。由于肿瘤内部的血管结构紊乱、组织间隙压力较高，大分子药物往往难以深入肿瘤核心区域，容易被“困”在血管周围。而PDC凭借其小尺寸优势，能够更轻松地跨越这些屏障，直达肿瘤深部。其次，PDC的低免疫原性也是其一大亮点。由于分子较小，其不易被免疫系统识别，因此引发过敏等不良反应的风险较低。

2018年，美国FDA批准了177Lu-DOTATATE——一种生长抑素类似物与放射性核素组成的PDC药物，用于治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤。截至目前，还有一些PDC药物已经进入了临床阶段，例如紫杉醇与Angiopep-2肽组成的PDC，目前正被研究用于治疗乳腺癌脑转移等颅内转移瘤。这篇综述从PDC设计的3个关键要素（肽、连接子、药物载荷）出发，解读了PDC分子的作用机制以及实例。

靶向肽：助力精准追踪癌细胞

作为识别癌细胞的特定分子，多肽的多样性决定了其靶向能力的广度与特异性——不同序列的多肽，能够识别不同肿瘤细胞表面的特征分子，实现“量身定制”的精准打击。这篇综述首先介绍了PDC药物中常见的多肽类别，例如肿瘤靶向多肽、细胞穿透多肽，这些多肽可以促进药物的膜穿透和细胞内毒性。

RGD肽是一类能有效靶向肿瘤的多肽类型。它能特异性识别整合素，后者在许多肿瘤的血管内皮细胞上高表达，但在正常血管中却几乎不出现。通过靶向整合素，RGD肽能够将药物精准引导至肿瘤的血管系统，从而切断营养输送，实现“饿死肿瘤”的目标。

图片来源：123RF

Angiopep-2肽则是一种促进细胞穿透的代表性多肽。它的序列经过特殊设计，对一种在脑毛细血管内皮细胞上高密度表达的蛋白受体——低密度脂蛋白受体相关蛋白1，有着非常高的亲和力。因此，Angiopep-2能够进一步地帮助载荷药物绕过血脑屏障，将药物递送至脑部肿瘤。对于面临脑转移的癌症患者而言，这种穿透能力无疑提供了全新的治疗希望。

LyP-1肽可聚焦于肿瘤微环境中最为顽固的区域。它能够特异性识别肿瘤内部的缺氧细胞以及与肿瘤相关的巨噬细胞。这些细胞通常处于肿瘤核心区域，对常规治疗具有较强的耐药性，是肿瘤复发与进展的“堡垒”。精准靶向这些细胞，有助于提升治疗深度，抑制肿瘤的再生能力。

而生长抑素类似物则是从基础研究走向临床应用的经典案例。这类多肽能够高亲和力地结合神经内分泌肿瘤细胞表面过表达的生长抑素受体，将放射性核素精准投送至肿瘤部位。基于这一机制开发的放射性药物177Lu-DOTATATE（商品名Lutathera）已获批用于治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，成为多肽偶联药物临床转化的重要里程碑。

连接子：智能开关释放药物

尽管连接子看似只是一个连接部件，但它的设计却是PDC药物成功与否的关键。一个理想的连接子需要在血液中保持稳定，确保药物不会提前释放；一旦进入癌细胞，又要能够迅速“断开”，释放药物发挥杀伤作用。

现在，常用的切割型连接子能够响应肿瘤特有的环境变化而断裂。例如，酸敏感连接子能在血液的中性环境保持稳定，但一旦进入肿瘤的酸性微环境，就会迅速断裂释放药物。

氧化还原敏感连接子利用的则是细胞内外的“氧化还原梯度”。癌细胞内部含有高浓度的谷胱甘肽，这种物质能够切断二硫键，而在血液中谷胱甘肽浓度很低，连接子保持稳定。这种设计实现了“细胞外稳定，细胞内释放”的精准控制。

此外，酶敏感连接子能够被肿瘤组织中高表达的特定酶，如组织蛋白酶B识别并切割，实现更精确的药物释放。近年来，科学家们还开发出了双响应连接子，同时具备两种切割机制，进一步提高释放的特异性，确保药物只在肿瘤部位激活。

药物载荷：多样化的杀伤武器

有了引导的多肽，以及帮助稳定释放的连接子，PDC的最后一环——药物载荷就能大显身手了。PDC搭载的药物可以是多种多样的，科学家们能根据不同的治疗需求选择合适的“弹药”。

传统化疗药物如阿霉素、紫杉醇是常用的载荷。这些药物虽然效果强大，但缺乏选择性，直接使用会引起严重的全身毒性。而通过多肽的靶向递送，可以大大提高它们的安全性。

以阿霉素为例，它是一种高效的抗肿瘤药物，但会引起严重的心脏毒性。因此，有研究将阿霉素通过酸敏感连接子与靶向肽偶联。在小鼠三阴性乳腺癌模型中，这种PDC更多地在肿瘤中积累，同时正常器官的暴露量下降，细胞毒性也显著减轻。

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紫杉醇是另一种常用载荷，它能稳定细胞微管，阻止癌细胞分裂。Angiopep-2与三分子紫杉醇偶联形成的ANG1005能够突破血脑屏障，将紫杉醇递送到脑转移灶中。临床研究表明，对于乳腺癌的脑转移患者，ANG1005的颅内临床获益率达到77%，中位总生存期约8个月，显著优于历史对照。

放射性同位素则是PDC的另一类重要载荷。Lutathera就是将发射β射线的177Lu通过螯合剂连接到生长抑素类似物上。这个分子遭遇神经内分泌肿瘤细胞时，会被细胞内吞，随后在细胞内释放放射性同位素。其发射的β射线造成DNA双链断裂，精准杀伤肿瘤细胞。一项针对神经内分泌肿瘤的患者的3期临床研究显示，与对照组相比，在随访24个月的时间里，Lutathera治疗使晚期死亡风险降低了约60%。

一体化平台赋能偶联药物开发

尽管肽-药物偶联物前景广阔，但要将其转化为广泛可用的临床药物，仍面临诸多挑战。例如提升PDC的稳定性仍是重要研发方向，这能帮助减少其在血液中的降解。肿瘤异质性是另一个重大挑战，由于并非所有癌细胞都表达相同的靶点，同一肿瘤内不同区域的细胞也可能存在差异。这使得PDC只能杀伤部分癌细胞，而逃逸的细胞则会继续增殖，导致肿瘤复发。面对这些挑战，科学家们正在探索更多策略，加速PDC药物惠及患者。

药明康德旗下WuXi TIDES搭建的CRDMO平台，为全球合作伙伴开发寡核苷酸、多肽药物及相关化学偶联物提供高效、灵活和高质量解决方案。

比如，在多肽偶联药物开发方面，WuXi TIDES全面的多肽平台结合了小分子化学能力，支持多肽-毒素、多肽-金属、多肽-GalNAc、多肽-寡核苷酸和放射性核素偶联药物等偶联药物的开发。WuXi TIDES的一体化平台让多个团队能够并行攻关，密切合作，显著提高项目推进速度。

下面的这个案例将展示这一平台如何助力合作伙伴，加速一款环肽-GalNAc偶联药物的研发进程。

在该案例中，合作伙伴的目标是将一款处于发现阶段的环肽-GalNAc偶联药物推进至IND申请。然而，这一过程面临多重挑战：由于药物分子结构复杂，并且合成过程中一个关键多肽中间产物溶解度很低，导致整体产率偏低。同时，合作伙伴以产品的最终商业化为核心目标，这也意味着在早期开发中，如何开发具有成本效益的生产工艺成为首要任务之一。

图片来源：123RF

针对这些挑战，WuXi TIDES的原料药和制剂与分析团队紧密协作，开展联合攻关。首先要解决的是总产率偏低的问题。研发团队利用WuXi TIDES内部的GalNAc合成能力，采取了一系列质量控制措施，成功解决了GalNAc原料中的关键性杂质问题。团队通过添加合适的配体等举措，为提高关键多肽中间产物的溶解度奠定了坚实基础。通过对合成步骤的多重优化，团队将总产率从发现阶段的10%提高至20%，提升幅度高达100%。凭借多个团队的高效协作，WuXi TIDES仅用12个月便顺利将该药物推进至IND申报阶段。客户对产率的显著提升非常满意，并决定继续与WuXi TIDES团队进行GMP生产合作。

在确保顺利推进的同时，WuXi TIDES团队还致力于降低药物生产成本。他们对环肽-GalNAc偶联药物的生产和纯化流程进行了系统性优化。通过替换昂贵的原材料，使原材料成本降低8%；将关键中间产物的生产步骤由8步缩减为7步，使整体生产成本再降低10%；并利用多柱逆流溶剂梯度纯化（MCSGP）技术，在缩短生产周期的同时进一步降低了成本。最终，凭借这一系列持续优化措施，与早期的1公斤GLP批次相比，生产8公斤GMP批次时，每公斤的成本降低了71%。

未来，药明康德将继续依托其一体化、端到端的CRDMO平台，支持合作伙伴推进包括多肽偶联药物、寡核苷酸偶联药物在内的多类偶联药物研发，助力前沿科技转化为惠及全球患者的突破性疗法。

参考资料：

[1] Tumor Targeting with Peptide-Drug Conjugates: Showcasing Key Progress and Hurdles. Drug Des Devel Ther. 2026 Feb 12:20:562135. doi: 10.2147/DDDT.S562135.

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