《自然》：清华大学刘万里与合作者解锁膜蛋白的免疫新功能！有望为红斑狼疮等疾病提供治疗思路

2026年3月4日，清华大学刘万里教授联合中国医学科学院皮肤病医院陆前进教授及中南大学湘雅二医院吴海竞教授、清华大学药学院张永辉教授，分别在

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此外，研究还发现植物来源的芳香类TRPV3激动剂，也通过TRPV3-Ca2+信号轴放大IgG抗体应答。由此，“一内一外”形成的双模式TRPV3激活信号转导体，为新型疫苗佐剂的研发以及系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫病的防治提供潜在靶点和思路。

▲警报素与芳香素的双模TRPV3激活介导的系统性抗体应答，此油画为

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局部病灶触发系统性免疫应答

局部感染或刺激能够“牵一发而动全身”，触发远端淋巴器官的生发中心（GC）反应，从而建立系统性体液免疫应答。但身体是如何做到这一点的，是免疫学长期关注的关键难题。

皮肤作为人体最大的外周免疫器官之一，是抵御病原体入侵与环境刺激的第一道屏障。皮肤最外侧表皮的角质形成细胞（KC细胞）不仅承担物理屏障作用，还能感知外界各类威胁（感染或损伤），协调免疫防御，连接固有免疫与适应性免疫。然而，一个核心悬念始终未解：局部病灶究竟通过何种关键信号，才能把信息精准传递到引流淋巴结，定向增强IgG应答？

通常来说，抗体应答强度由免疫系统设定的“阈值”决定。一方面，遗传变异可以把阈值调低，使机体更容易出现异常体液免疫放大。此前，研究团队就在

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另一方面，外界刺激同样可能通过代谢相关分子模式改变免疫阈值。甲羟戊酸通路是细胞必需的核心代谢途径，研究团队前期揭示，靶向该通路的降脂药物他汀能促进抗体应答。但关键空白在于，此通路的代谢中间物是否会在局部感染或刺激中被“动员”，为快速、远距离传播的免疫信号，从而实现系统性体液免疫放大？

更重要的是，系统性红斑狼疮（SLE）等一系列自身免疫病常伴随皮肤的金黄色葡萄球菌定植升高，并受到环境胁迫因素（如过度光照等）的持续影响，这提示局部病灶可能不断向免疫系统输入异常信号，进而改变免疫应答阈值。

由此，局部皮肤免疫紊乱如何逐步演变为全身性的自身抗体反应，不仅是基础免疫学的重要问题，也直接关系到SLE等疾病的发生发展及干预策略。

挖掘出关键信号轴

基于上述关键科学问题，刘万里教授团队联合多方合作者，系统鉴定FPP是KC细胞来源的内源性警报素，并解析其调控全身体液免疫的FPP-TRPV3-IL-6/CCL20-GC信号轴；同时发现香芹酚（Carvacrol）和樟脑酮（Camphor，莰酮）等芳香类TRPV3激动剂可类似地通过TRPV3-Ca2+信号轴增强抗体应答。上述工作揭示局部感染触发系统性体液免疫的全新分子机制。

具体来说，当皮肤受到病原体感染或紫外线辐照时，未折叠蛋白反应（UPR）会激活甲羟戊酸通路的固醇调节元件结合蛋白（SREBFs）转录因子，促使KC细胞在胞内快速累积FPP；累积的FPP会结合KC细胞TRPV3胞内结构域，诱导胞外钙离子进入胞浆，进而激活Ca2+-CaM-Calcineurin-NFAT和PYK2–RAS–ERK两条下游信号通路，诱导KC细胞分泌IL-6和CCL20等促进抗体应答的炎症因子和趋化因子。

其中，IL-6可促进Tfh细胞分化，CCL20则能招募并促进迁移性2型常规树突状细胞向引流淋巴结迁移。在二者的协同作用下，显著增强引流淋巴结中GC反应，这不仅促进了病原体特异性IgG抗体应答，同时也提升了引流淋巴结中记忆性B细胞和浆细胞的生成，为机体建立长效的体液免疫保护。

为验证该信号轴的生理功能，研究团队构建多种基因敲除的工程小鼠模型。他们发现，FPP介导的抗体增强效应在TRPV3缺陷小鼠中被减弱：TRPV3敲除小鼠在链球菌感染后，血清中病原体特异性IgG抗体滴度显著降低，引流淋巴结中Tfh细胞和GC B细胞分化受阻，面对高剂量病原体再次攻击时，皮肤坏死病灶更大、体重损失更严重。而野生型小鼠则能通过FPP-TRPV3轴建立有效的免疫保护。

此外，研究还发现FPP的作用具有急性、局部、组织特异性特征，且会被机体的磷酸酶快速降解为无活性的法尼基单磷酸（FMP），这一特性为其作为疫苗佐剂的开发提供了重要的安全基础。

▲UPR–SREBFs–MVA–FPP–TRPV3–IL-6/CCL20–Tfh/GCB信号轴的示意图（图片来源：原始论文[1]）

为自身免疫疾病干预提供新靶点

在探索该机制的临床意义时，研究团队将目光聚焦于SLE这一自身免疫性疾病。他们发现，SLE患者的KC细胞中，尤其是TRPV3高表达的KC细胞亚群，其UPR-甲羟戊酸通路被异常激活，FPP-TRPV3-IL-6/CCL20信号轴呈过度活化状态，且该通路的激活程度与狼疮疾病活动度呈正相关。

进一步的动物实验证实，金黄色葡萄球菌定植会通过激活该信号轴加剧小鼠狼疮样病理表现，外源性FPP处理也会显著提升狼疮模型小鼠的抗dsDNA自身抗体滴度及尿蛋白水平，加重肾脏损伤。相反，KC细胞特异性TRPV3敲除则能有效缓解FPP介导的狼疮病情恶化，从而证实过度激活的FPP-TRPV3轴是推动SLE发病的重要因素。

不仅如此，联合研究团队还验证了该信号轴在疫苗研发中的潜在价值，发现FPP作为佐剂与流感血凝素蛋白、肺炎球菌疫苗联合免疫时，能显著提升疫苗诱导的特异性IgG抗体滴度，使小鼠在流感病毒、肺炎球菌攻击后，存活率大幅提高，病理症状和体重损失显著减轻，表明FPP具备开发为新型疫苗佐剂的巨大潜力；香芹酚和樟脑酮等外源性激动剂也通过相似机制增强IgG应答。

综上所述，此项研究发现代谢中间物FPP作为KC细胞来源的内源性警报素的全新功能，解析“病灶局部危险信号调控全身体液免疫”的分子通路。而FPP-TRPV3轴在SLE发生发展中的重要作用，证实该信号轴的过度活化是驱动自身免疫紊乱的重要机制。

FPP的急性局部佐剂效应为新型疫苗佐剂的研发开辟了新方向，尤其在黏膜免疫和抗感染疫苗开发中展现出重要的应用前景。该研究将代谢调控与体液免疫紧密结合，为理解免疫代谢的交叉调控机制提供了全新视角，也为免疫相关疾病的转化医学研究奠定了重要的理论基础。

清华大学生命学院、清华-北大生命科学联合中心、清华大学免疫学研究所、膜生物学全国重点实验室、教育部蛋白质科学重点实验室、北京市重点实验室的刘万里教授是论文的首要通讯作者（lead corresponding author）；中国医学科学院皮肤病医院陆前进教授、清华大学药学院张永辉教授为本文的共同通讯作者（co-corresponding author）。清华大学冀正林博士，高吉博士研究生，张少存博士，李嘉杰博士研究生、湘雅二医院吴海竞教授，浙江大学姚婧博士研究生，清华大学马先强博士，湘雅二医院忻悦博士研究生，清华大学朱永杰博士以及赵萌博士为本论文共同第一作者。

[1] Ji, Z., Gao, J., Zhang, S. et al. A metabolic alarmin from keratinocytes potentiates systemic humoral immunity. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10167-6

[2] Ji, Z., Gao, J., Xin, Y. et al. Fragrant TRPV3 agonists act as titratable organic adjuvants to amplify antigen-specific IgG response. Immun. Inflamm. 2, 15 (2026).

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