浙江
非洲猪瘟（ASF）是由非洲猪瘟病毒（ASFV）引起的烈性传染病，致死率可高达100%，对全球养猪业构成严重威胁。ASFV是一种结构复杂的巨型DNA病毒，其二十面体衣壳主要由p72蛋白构成，这种蛋白约占病毒颗粒总质量的三分之一，在病毒组装过程中扮演着核心角色。尽管p72蛋白如此重要，但它在宿主细胞内如何被精确调控、如何稳定存在以完成病毒组装，一直是未解之谜。解析这一机制，对于开发新型抗病毒策略具有重要意义。
2026年3月8日，中国农业科学院哈尔滨兽医研究所步志高、盛相鹏、赵东明团队在《自然·通讯》发表了题为《亲环蛋白A稳定衣壳蛋白p72促进非洲猪瘟病毒复制》的研究论文。该研究首次揭示了宿主蛋白亲环蛋白A（CypA）是p72的关键结合伴侣，通过抑制p72的泛素化降解来稳定该蛋白，从而促进病毒复制。
研究团队首先通过免疫沉淀联合质谱技术，在感染ASFV的猪肺泡巨噬细胞中鉴定出一个与p72结合的宿主因子——亲环蛋白A。通过序列比对和亚细胞定位分析，研究人员确认CypA与p72在细胞质中存在共定位，具备相互作用的时空基础。进一步的体外和体内结合实验证实，CypA能够直接与p72形成复合物，为后续的功能研究奠定了基础。
为了揭示CypA与p72的结合模式，研究团队利用AlphaFold3进行结构预测，发现CypA通过其疏水腔与p72三聚体顶部的暴露区域（ER1）结合。通过构建系列截短突变体和多位点丙氨酸替换突变体，实验证实破坏CypA的疏水腔结构会显著削弱其与p72的结合能力。同时，靶向p72 ER1区域的单克隆抗体能够有效竞争性阻断CypA的结合，进一步验证了这一结合界面。
研究发现p72主要通过泛素-蛋白酶体途径降解。CypA过表达能显著延长p72的半衰期，减少其泛素化修饰，特别是K63连接的多聚泛素化水平。相反，敲除CypA则加速p72降解。值得注意的是，CypA并不像病毒自身编码的pB602L那样促进p72三聚体形成，提示其作用机制更倾向于维持p72稳定性，而非参与蛋白质折叠。
研究进一步发现，经典的CypA抑制剂环孢素A及其非免疫抑制衍生物NIM811、Alisporivir，能够占据CypA的疏水腔，有效阻断其与p72的结合。在细胞水平上，这些抑制剂处理导致p72泛素化水平升高、蛋白稳定性下降、半衰期缩短。这一发现为靶向CypA抑制ASFV复制提供了药理学依据。
在细胞和原代巨噬细胞水平上，无论是通过CRISPR/Cas9敲除CypA基因，还是通过siRNA干扰CypA表达，均显著抑制ASFV复制。同样，使用CypA抑制剂处理感染细胞，病毒蛋白表达水平和子代病毒产量均呈剂量依赖性下降，流式细胞术和荧光显微镜观察也证实感染细胞比例大幅降低。这些结果确立了CypA在ASFV感染中的关键作用。
机制解析表明，CypA并不影响病毒的吸附、内化以及早期基因转录，而是主要调控p72蛋白的积累。在CypA抑制条件下，p72蛋白水平显著下降，导致病毒工厂形成受阻、病毒粒子组装异常。透射电镜观察显示，抑制剂处理组细胞内的成熟病毒颗粒明显减少，并出现异常的管状结构，这与p72功能缺陷时的表型一致。综上，该研究揭示了宿主CypA通过稳定p72蛋白促进ASFV复制的全新机制，为开发抗非洲猪瘟药物提供了新靶点。
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