关键蛋白如何影响大脑连接线索与奖励的秘密

乔治城大学医学中心的研究人员发现，将线索与奖励关联的学习过程可以通过大脑中特定蛋白质的活动增加或减少而改变。知道何时对有益的线索做出积极反应，何时忽视导致不良习惯（如吸烟成瘾）的线索，是学习行为的重要组成部分。

乔治城大学医学院药理学与生理学系的助理教授、这项研究的主要作者亚历克塞·奥斯特罗莫夫（Alexey Ostroumov）博士表示：“我们将某些线索或刺激与积极或奖励体验联系起来的能力是大脑的基本过程，而在许多情况下，比如成瘾、抑郁和精神分裂症，这一过程会受到干扰。”

“例如，药物滥用会导致KCC2蛋白的变化，而该蛋白对正常学习至关重要。成瘾物质通过干扰这一机制，能够劫持学习过程。”

这项研究发表在期刊自然通讯上。

KCC2蛋白如何影响学习

研究人员发现，学习过程的变化可能是由于KCC2的变化。存在一种反向关系，KCC2水平降低可能导致多巴胺神经元的放电增加，这反过来又导致新的奖励关联的形成。多巴胺神经元是专门的神经细胞，产生并释放参与奖励、动机和运动控制的神经递质多巴胺。

研究人员在经典的巴甫洛夫条件反射实验中，观察了实验室老鼠的行为，在这些实验中，例如，短音这样的信号会通知老鼠它们将获得一块糖块。

除了确定神经元放电的加速或减弱与KCC2变化之间的关系外，研究人员还发现，当神经元以同步方式活动时，它们可以意外地增强多巴胺的放电活动。这些短暂的多巴胺爆发似乎是帮助大脑为共享学习经验分配价值的关键信号。

“我们的发现有助于解释为什么强烈而不想要的关联如此容易形成，比如说，一个吸烟者总是把早晨的咖啡和香烟联系在一起时，后来发现仅仅喝咖啡就会引发强烈的想吸烟的渴望，”Ostroumov指出。

“防止即使是相对无害的药物诱导的与特定情境或地点的关联，或者通过恢复健康的学习机制，可以帮助开发更好的成瘾及相关疾病的治疗方法。”

药物效应与实验方法

研究人员还想弄清楚，某些直接作用于细胞受体的药物，比如苯二氮卓类镇静药，是否会影响学习机制。

在之前的研究中，科学家发现KCC2的产生变化，从而影响神经元活动，可以改变地西泮（更广为人知的名称是安定）在大脑中产生镇静、抑制效应的方式。

这项研究突出了神经元功能的新维度：神经元不仅仅是改变活动，它们还可以协调这种活动，当活动被协调时，神经元可以更高效地传递信息。研究人员发现，在实验中进行测试时，这种协调可以通过像地西泮这样的药物来促进。

“为了得出我们的结论，我们结合了多种实验方法，包括电生理学、药理学、光纤光度测量、行为学、计算建模和分子分析，”研究的第一作者、Ostroumov实验室的博士候选人Joyce Woo说。

她还指出，虽然许多实验使用小鼠作为动物模型，但研究团队在行为部分使用了大鼠，因为大鼠在较长或更复杂的任务中表现得比小鼠更稳定；它们在许多奖励学习实验中通常表现更好，这帮助研究人员提供了更稳定和一致的数据。

对脑部疾病及其治疗的启示

“我们认为这些发现不仅限于基础学习研究，”Ostroumov说。

“它们揭示了大脑调节神经元之间通信的新方式。由于这种通信在不同的脑部疾病中可能出现问题，我们的希望是通过预防这些干扰，或者在正常通信受损时进行修复，我们可以帮助开发更好的治疗方案，以应对各种脑部疾病。”

更多信息： Joyce Woo 等，氯离子平衡的动态变化协调在奖励学习期间中脑抑制网络的活动，自然通讯（2025年）。 数字对象标识符（DOI）：10.1038/s41467-025-66838-x