虽有死亡案例，罗氏：III期大捷，“击败”赛诺菲

昨日，罗氏用一份成色复杂的临床报告，再度搅动了全球多发性硬化症（MS）市场的风云。

当地时间3月2日，罗氏宣布，其在研BTK抑制剂Fenebrutinib在针对复发型MS（RMS）的第二项III期研究FENhance 1中顺利达到主要终点，“击败”赛诺菲的Aubagio（特立氟胺）。继去年11月姊妹篇研究（FENhance 2）与今年2月原发进展型MS（PPMS）研究接连告捷后，罗氏似乎已凑齐了叩开FDA大门的最后一块拼图。

但在“显著降低年复发率”的喜报背后，一个数据让人不寒而栗：两项RMS III期研究中，Fenebrutinib组记录了8例死亡，而对照组Aubagio仅有1例

Fenebrutinib“冰火两重天”的处境，是整个BTK抑制剂赛道发展困境的缩影，在经历了赛诺菲的审批受挫、默克的项目关停后，肝毒性阴霾让这一被寄予厚望、试图挑战MS领域Ocrevus（奥瑞珠单抗）地位的明星品类，再度站上了命运的十字路口。

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Fenebrutinib：接棒罗氏“药王”

Fenebrutinib是罗氏自主研发的一款非共价可逆口服BTK抑制剂。临床前数据表明，其对BTK的选择性是其他激酶的130倍，这种高选择性设计能精准阻断BTK功能，减少脱靶效应带来的不良反应。

另一核心差异在于Fenebrutinib良好的脑渗透性——这一特性使其能够穿越血脑屏障，直击MS病变的核心部位（大脑和脊髓），突破传统药物（如抗CD20单抗）难以覆盖的治疗维度。

从临床表现来看，Fenebrutinib的分子设计展现出了极强的竞争力：

罗氏在去年11月公布的FENhance 2试验结果中，Fenebrutinib相较于Aubagio，将RMS患者的年复发率（ARR）降低了59%；而最新公告的FENhance 1试验中，这一数据达到51%，两项试验降幅高度一致，充分验证了其稳定疗效。而且，两项RMS试验均显示Fenebrutinib能显著减少患者大脑病变，在所有疾病进展终点上均呈现出有利趋势。

而在2月公布的FENtrepid试验中，Fenebrutinib在PPMS治疗中同样展现出非劣于罗氏自家“药王”Ocrevus的疗效，其口服剂型更有望为患者提供比传统静脉输注更便捷的治疗选择。

罗氏将整合所有III期数据递交监管机构，并于4月的美国神经病学学会（AAN）年会上公布完整数据，Fenebrutinib有望成为首个用于RMS和PPMS的口服治疗药物。

礼来的Pirtobrutinib是全球首个上市的第三代非共价可逆BTK抑制剂，用于治疗血液瘤，而罗氏在布局之初就瞄准了自免赛道。在MS领域，罗氏旗下的Ocrevus早已是治疗基石，2025年销售额超77亿美元，Fenebrutinib则承载着公司再续Ocrevus辉煌的野心。

但向内，8例死亡患者为Fenebrutinib能否顺利获批增加了悬念；向外，赛诺菲的前车之鉴、诺华的虎视眈眈，都让MS领域的BTK抑制剂之争更加扑朔迷离。

此前，来自赛诺菲的另一款脑渗透性BTK抑制剂Tolebrutinib同样聚焦MS治疗，在非复发性进展型MS（nrSPMS）中展现出延缓残疾进展的疗效，却因严重肝损伤风险遭FDA拒批，暂时陷入停滞。

而诺华的Remibrutinib已在慢性自发性荨麻疹中先行突围获批，且未触发肝毒性担忧，其MS领域的III期研究（同样以Aubagio为对照）也正在推进中。如果诺华能够在疗效可比的前提下展现出更优的安全性，Fenebrutinib将面临实质性挑战。

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肝毒性“幽灵”

BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）作为B细胞受体信号通路的关键节点，在血液瘤、自免两大疾病领域中发挥着重要作用，2030年全球BTK抑制剂市场规模有望达到261亿美元。

但从第一代药物伊布替尼（强生/艾伯维）上市，到第二代泽布替尼、阿卡替尼通过结构优化提升靶点选择性，再到第三代非共价抑制剂的迭代，BTK抑制剂的演进始终伴随着肝毒性的阴霾。

不止Fenebrutinib和Tolebrutinib，默克的Evobrutinib、InnoCare的Orelabrutinib等，都曾因肝毒性风险被FDA叫停临床试验；即便是已上市的BTK抑制剂，也大多带有肝毒性相关的黑框警告，要求患者用药期间定期监测肝功能。

FDA明确指出，临床试验中只要出现一例符合Hy's Law（海氏法则）的病例就足以引起高度警惕。在FENhance 1研究中，Fenebrutinib组和Aubagio对照组各出现了一例Hy's Law病例，患者均为无症状且停药后已恢复，罗氏也强调在整个Fenebrutinib临床开发项目中未观察到其他Hy's Law病例。

肝毒性之外，罗氏还有8例无法回避的死亡案例，虽然公司表示这些死亡“原因各异、发生在治疗的不同时间点”，并正在进行进一步分析，但监管机构势必会将其作为审核的重点。尤其在赛诺菲Tolebrutinib被驳回后，罗氏的Fenebrutinib或将面临更高的审批门槛。

BTK抑制剂肝毒性的机制至今尚未完全阐明，因此药企在改良方向上也呈现出多元态势：一是优化代谢路径，降低肝脏负荷；二是提高脑渗透率，直接作用于中枢神经系统。

这其中，中国药企的贡献越来越不容忽视。

例如，麓鹏制药推出了全球首个且唯一共价兼非共价BTK抑制剂洛布替尼，既可以共价结合野生型BTK，又可以非共价结合C481S等突变型BTK，不仅克服了耐药性问题，也在一定程度上降低了肝毒性风险。目前洛布替尼正在开展头对头对照Pirtobrutinib的全球III期临床，并已递交针对血液瘤适应症的NDA，有望于2026年第一季度获批上市。

与此同时，百济神州在泽布替尼之后，采用PROTAC技术路线开辟了“第二战场”：其BTK降解剂BGB-16673在针对后线复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（R/R CLL患者）的I/II期试验中，客观缓解率（ORR）高达85%，12个月无进展生存期（PFS）率达到73.5%。

BGB-16673已有多项研究处于临床后期，覆盖多种血液瘤和自免疾病，有望在2026年下半年提交加速审批申请。在BTK降解剂赛道，亚盛医药、海思科等中国药企也紧随其后。

关于BTK抑制剂的“诸神之战”，才刚刚进入最惨烈的阶段。