FSHW | 岩藻黄素通过增强FADS2酶活性促进DHA内源性合成

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Introduction

多不饱和脂肪酸（PUFAs）根据双键位置的不同，分为n-3系列和n-6系列两类，在哺乳动物体内二者之间不能相互转化。二十二碳六烯酸DHA是人体内主要的n-3 PUFA，对生命健康的维持发挥重要作用，其生物功能包括改善代谢类疾病、抑制炎症反应、强化母婴健康以及促进大脑发育和健康等方面。

在日常膳食中，n-3 PUFAs主要来源于陆生植物中的α-亚麻酸（ALA）和水产食品中的EPA、DHA，营养学上，因ALA在体内可经链延长反应转化为DHA而被称为必需脂肪酸。但在现代人类膳食中ALA的摄入量普遍较低，并且ALA转化为DHA的效率低下，探索食物成分促进PUFAs的链延长反应提高ALA转化为DHA的能力是本领域研究的难题。

岩藻黄素（FX）是海洋藻类中含量最丰富的类胡萝卜素，其天然产量丰富，超过总类胡萝卜素的10%。FX通过膳食进入体内后，在消化道中胰腺或肠细胞分泌的脂肪酶和羧酸酯酶的作用下发生水解反应，失去乙酰基后转化为岩藻黄醇（FOH）随后被机体吸收，二者的化学结构如图所示。FX能够增加KK-Ay小鼠肝脏中的DHA水平，但FX对不同组织器官中DHA水平的促进作用，以及FX对PUFAs链延长反应的影响尚不清楚，尤其是对与n-3 PUFAs共用酶系的n-6 PUFAs链延长反应的影响尚未有报道。本研究通过构建PUFAs缺乏小鼠模型，研究FX及其代谢物FOH对n-3和n-6 PUFAs链延长反应的影响，并从转录水平和酶活性水平探讨其机制。本研究结果有望丰富FX活性研究的理论基础，为探索DHA膳食补充策略提供科学依据。

02

Results

FX与FOH对n-3 PUFAs链延长反应的影响

如下图所示，灌胃ALA 24 h后，FX和FOH均使小鼠血清、肝脏、小肠壁和心脏中的EPA和DHA水平升高。AFX组和AFOH组连续灌胃ALA 3 d后，各组织中EPA和DHA水平进一步升高。小肠壁中n-3 PUFAs水平的增加最为显著，与ALA组相比，AFX组小肠EPA和DHA分别升高了107%和122%，AFOH组小肠EPA和DHA分别升高了105%和114%。FX和FOH的作用无显著差异。结果表明，膳食补充FX和FOH均能提高ALA在组织中向EPA和DHA的转化和蓄积量，且呈时间和剂量依赖性。

图1 FX对

n

由于FX和FOH对ALA在组织中向EPA、DHA的转化表现出相同的效果，所以只考察了FX对n-6 PUFAs链延长反应的影响，结果如下图。在灌胃LA乳剂24 h后，与LA组相比，FX使血清、肝脏、小肠壁和心脏中的AA水平分别增加了30.6%、81.1%、116%与7.52%。随着灌胃次数的增加，LFX组小鼠血清和心脏中AA水平持续升高，且显著高于LA组。连续灌胃3 d后，LFX组小肠壁中AA水平较LA组增加了105%，但与24 h相比差异无统计学意义。结果表明，LA灌胃后，FX能够使不同组织中AA水平升高，但随着灌胃次数的增加，各组织中AA水平呈现不同的趋势。

图2 FX对大脑DHA补充速率的影响

大脑是人体DHA最丰富的组织之一，利用脑内n-3 PUFAs缺乏的小鼠模型，探究了FX对脑内DHA补充速率的影响。如下图所示，母系、哺乳期和断奶3周饮食中n-3 PUFAs缺乏后，血清EPA和DHA水平已经低于检测限，FX干预4 d后仍然没有增加。这表明单独的FX干预不能增加血清DHA和EPA的含量。同时喂养FX和ALA的小鼠14 d时EPA和DHA水平比ALA组分别显著增加22.8%和21.3%，并分别达到正常水平的2.92倍和92.1%。提示FX显著促进ALA的链延长反应，增加血清中EPA和DHA的水平，且EPA的补充速度大于DHA。

进一步对不同脑区的DHA水平进行分析，结果如下图所示。当小鼠缺乏n-3 PUFAs时，与其他脑区相比，大脑皮层的脂肪酸组成变化最显著，DHA水平下降幅度最大，约为正常水平的30%。FX单独干预后各脑区脂肪酸组成无明显改变。同时补充ALA和FX观察到，FX显著提高了皮质、海马和丘脑的DHA补充速率且不同脑区DHA补充率不同，在同一干预时间，皮质中的DHA水平上升最慢。值得注意的是，干预14 d后，各脑区DHA水平仍保持上升趋势，尚未达到稳定阶段。

图3 FX对PUFAs链延长反应促进作用的机制探究

肝脏是体内合成多不饱和脂肪酸最重要的器官之一，对FX干预小鼠肝脏中相关酶FADS1、FADS2、ELOVL2、ELOVL5、ACOX1的mRNA表达水平进行分析。结果显示，与单独添加ALA或LA组相比，FX和FOH有降低链延长相关酶mRNA表达水平的趋势，但无统计学意义。即FX促进PUFAs去饱和反应的作用不是通过调节链延长反应相关酶的转录水平实现的。

利用分子对接对FOH与脂肪酸脱氢酶FADS2进行结合力分析。FOH作为配体与FADS2对接的结果显示FOH可以通过氢键与FADS2的活性位点结合，表明FOH是FADS2的潜在配体。而ALA与FOH-FADS2偶联物的对接，相比于ALA与FADS2的对接，产生了更低的对接能量，这意味着FOH可能通过降低ALA与FADS2结合所需的能量来促进ALA与FADS2的更多相互作用。

图4 分子对接图

进一步从小鼠肝脏中分离出PUFAs链延长反应的主要亚细胞器微粒体，加入0.1 mmol/L FOH和不同的脂肪酸，以脂肪酸转化效率表示链延长相关酶的活力，结果见下表。以n-3系列ALA为反应底物时，加入FOH使微粒体中的DHA/ALA比值显著提高44.5%。以n-6系列LA为底物时，FOH将微粒体中的AA/LA比值显著提高40.0%。以n-6系列GLA（LA经FADS2催化得到）为底物时，FOH对微粒体GLA/AA比值没有显著影响。以上数据表明，FOH可以显著增加n-3系列和n-6系列PUFA分别向DHA和AA的转化。通过比较GLA和LA到AA的生化过程和转化效率，可以得出FOH对链延长的促进作用可能是由于对FADS2酶活性的调节。

03

Conclusion

综上所述，本研究通过构建n-3和n-6 PUFAs缺乏的小鼠模型，探讨了岩藻黄素对n-3和n-6 PUFAs链延长的影响。结果表明，岩藻黄素和岩藻黄醇显著增加小鼠血清、肝脏、小肠和心脏中n-3系列ALA向DHA和n-6系列LA向AA的转化，提高了脑内DHA水平。机制研究表明，岩藻黄素促进PUFAs去饱和反应并非在转录水平上发挥作用，而是通过直接影响链延长反应关键酶FADS2活性实现的。本研究为探索食物成分促进内源性DHA生物合成的研究提供了科学依据。

第一作者

李晓月，中国海洋大学食品科学与工程专业博士生，2020.06获中国海洋大学食品科学与工程专业本科学位，连续三年获得国家励志奖学金；2020.09直博保送至本校攻读博士学位。主要研究方向为水产化学与食品营养，主攻小分子化合物的构效关系与分子机制，如甾类、胺类化合物。截止目前，累计发表SCI论文17篇，其中第一作者4篇，以第二发明人（导师为第一发明人）申请专利2项，其中《磷脂型DHA与EPA在促进毛发生长制品中的应用》已获授权并转化。

通信作者

王玉明，博士、教授、博导，日本佐贺大学学士、硕士，日本鹿儿岛大学博士，日本学术振兴会博士后，先后获JSPS外国人特别研究员奖、美国油脂化学年会奖、日本油化学会“JOCS Young Fellows Award”奖，入选教育部“新世纪人才支持计划”。主持及参与国家级省部级课题20余项。发表科学论文300余篇，其中SCI论文200余篇，参编著作13部，6个SCI国际期刊编委。兼任山东省营养学会常务理事，山东营养学会食物营养专委会副主任委员。主要研究方向为海洋食品营养与慢病预防、营养保持技术、功能性食品。

通信作者

张恬恬，博士、副教授、硕导。中国海洋大学“青年英才工程”人才，美国罗格斯大学联合培养博士。主持国家级、省部级课题7项，产学研合作项目2项；以第一或通讯作者发表SCI论文80余篇，其中封面文章8篇；获授权国家发明专利17项，参编著作4部。主要研究方向为海洋食品营养，包括功效成分健康效应与作用机制、消化吸收与代谢规律、相互作用及协同增效等。

Fucoxanthin promotes the chain lengthening reaction of polyunsaturated fatty acids in vivo by enhancing FADS2 enzyme activity

Xiaoyue Lia,1, Tianxin Yanga,1, Yingcai Zhaoa, Chengcheng Wanga, Changhu Xuea, Teruyoshi Yanagitab, Yuming Wanga,*, Tiantian Zhanga,*

a SKL of Marine Food Processing & Safety Control, College of Food Science and Engineering, Ocean University of China, Qingdao 266404, China

b Laboratory of Nutrition Biochemistry, Department of Applied Biochemistry and Food Science, Saga University, Saga 8408502, Japan

1 Both authors contributed equally.

*Corresponding author.

Abstract

Alpha-linolenic acid (ALA) is capable of synthesizing eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA) in vivo, but the conversion rate is hard to meet the body's need for rapid DHA supplementation. Studies have shown that fucoxanthin can increase DHA content in the liver of mice, but the mechanism is not clear. Moreover, the effect of fucoxanthin and its metabolite fucoxanthinol on the chain lengthening reaction of n-6 polyunsaturated fatty acids (PUFAs) is little studied. In this study, the effects of fucoxanthin and fucoxanthinol on the chain elongation of n-3 and n-6 series PUFAs were investigated in mice. Results showed that fucoxanthin and fucoxanthinol significantly increased the conversion of n-3 series ALA to DHA and n-6 series linolenic acid (LA) to arachidonic acid (AA) in the serum, liver, small intestine, and heart of mice. In addition, fucoxanthin accelerated the rate of DHA supplementation by ALA in the brain. Further mechanistic studies revealed that the role of fucoxanthin in promoting PUFAs conversion was not regulated at transcriptional level, but by increasing the activity of fatty acid desaturase 2 (FADS2), a key enzyme of chain elongation reaction of n-3 and n-6 PUFAs. This study fundamentally provided theoretical bases for a new strategy of dietary supplementation of n-3 and n-6 PUFAs.

Reference:

LI X Y, YANG T X, ZHAO Y C, et al. Fucoxanthin promotes the chain lengthening reaction of polyunsaturated fatty acids

in vivo

文章编译内容由作者提供

编辑：梁安琪；责任编辑：孙勇

封面图片：图虫创意

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