Nature：清华大学刘万里团队等揭示皮肤细胞通过释放警报素，增强全身体液免疫

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

局部感染或刺激如何“牵一发而动全身”，触发远端淋巴器官的生发中心（GC）反应，从而建立全身系统性体液免疫应答，是免疫学长期关注的关键难题。

2026 年 3 月 4 日，清华大学刘万里教授联合中国医学科学院皮肤病医院陆前进教授及中南大学湘雅二医院吴海竞教授、清华大学药学院张永辉教授（冀正林、高吉、张少存、李嘉杰、吴海竞、姚婧、马先强、忻悦、朱永杰、赵萌为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：A metabolic alarmin from keratinocytes potentiates systemic humoral immunity 的研究论文。

该研究揭示了角质形成细胞（KC 细胞）甲羟戊酸通路代谢中间物法尼基焦磷酸（FPP）作为内源性警报素，在病灶局部结合并激活 TRPV3，进而启动 Ca2+-Calmodulin-Calcineurin-NFAT 和 PYK2–RAS–ERK 双信号通路，增强全身系统性 IgG 抗体应答。该研究还揭示了香芹酚（Carvacrol）和樟脑酮（Camphor）等植物来源的芳香类 TRPV3 激动剂也通过 TRPV3-Ca2+信号轴增强 IgG 抗体应答。这样一内一外“内源性代谢警报素+外源性感觉芳香素”形成的相辅相成的双模 TRPV3 激活信号转导体，为新型疫苗佐剂的研发以及系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫疾病的防治提供潜在靶点和思路。

在这项最新研究中，研究团队确定了甲羟戊酸通路的代谢中间产物法尼基焦磷酸（FPP）是一种内源性警报素，它通过角质形成细胞（Keratinocyte）来源的 IL-6 和 CCL20 增强 IgG 抗体应答。这一信号轴增强了滤泡辅助 T 细胞和迁移性树突状细胞的分化。

在感染或紫外线照射后，角质形成细胞内通过未折叠蛋白反应-SREBF 通路介导的甲羟戊酸通路激活，导致 FPP 积累，从而放大引流淋巴结中的生发中心（GC）反应。

从机制上来说，细胞质中积累的法尼基焦磷酸（FPP）通过与 TRPV3 的胞内结构域结合，诱导钙离子（Ca2+）内流，随后激活 Calmodulin-Calcineurin-NFAT 以及 PYK2-RAS-ERK 通路，从而增强 IL-6 和 CCL20 的生成。这种 FPP-TRPV3-IL-6/CCL20-GC 信号轴可增强病原体特异性 IgG 抗体应答，在野生型小鼠中提供保护，但在 TRPV3 缺陷型小鼠中则不能。此外，该研究还揭示了香芹酚（Carvacrol）和樟脑酮（Camphor）等植物来源的芳香类 TRPV3 激动剂也通过 TRPV3-Ca2+信号轴增强 IgG 抗体应答。

对系统性红斑狼疮（SLE）皮肤病变和病原体感染小鼠皮肤进行的单细胞 RNA 测序分析表明，该信号轴过度激活，尤其是在 TRPV3 高表达的角质形成细胞亚群中。在系统性红斑狼疮（SLE）小鼠模型中，该信号轴的激活与疾病病理的加重相关。因此，FPP 通过 TRPV3-IL-6/CCL20-GC 信号轴增强全身体液免疫，为疫苗佐剂的开发以及系统性红斑狼疮的潜在治疗提供了新见解。

值得一提的是，Nature期刊同期发表了题为：Skin cells boost distant antibody responses 的评论文章，文章指出，感染可引发免疫反应，这些反应要么局限于感染部位，要么扩散开来为全身提供保护，例如通过促进抗体生成。在这项新研究中，刘万里团队发现了一种皮肤细胞（角质形成细胞）有助于促进全身免疫防御反应，并揭示了其中涉及的分子通路的细节。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10167-6