同行致远 | 不再只盯多巴胺：精神分裂症新药研发正在打开多条新通路

编者按：精神分裂症是一种严重的慢性精神疾病，影响全球上千万人口，并带来巨大的社会与经济负担。2024年，美国FDA批准百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）的Cobenfy（xanomeline和trospium chloride，即KarXT）口服胶囊上市。这一里程碑式事件不仅标志着数十年来首个以全新机制治疗精神分裂症的药物问世，也进一步激发了该领域的新一轮研发热潮。为助力全球合作伙伴开发创新精神疾病疗法，药明康德作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴，已构建完善的中枢神经系统（CNS）药物研发能力体系，覆盖从早期筛选到IND申报的完整流程。凭借深厚的技术积累与丰富经验，药明康德正加速推动全球合作伙伴的CNS药物研发进程，携手为患者带来改变生命的创新疗法。近日，《自然》子刊

Nature Reviews Drug Discovery

在过去约70年中，几乎所有用于治疗精神分裂症的药物都通过直接或间接阻断多巴胺D2受体发挥作用。这类药物能够有效缓解幻觉、妄想等“阳性症状”，但对社会退缩、快感缺失等“阴性症状”以及认知功能损害的改善作用有限，因此许多患者仍长期处于功能障碍状态。近年来，随着对疾病遗传学和神经生物学机制认识的不断深入，研究者逐渐意识到精神分裂症具有高度生物学异质性，单一作用机制的药物往往难以全面覆盖所有症状。

脑影像学研究显示，精神分裂症患者大脑皮层存在神经突触连接减少和树突棘密度降低等结构性改变，同时抑制性GABA能神经元功能下降，导致皮层兴奋—抑制平衡被打破。遗传学研究进一步揭示了疾病机制的复杂性。大规模测序研究已发现超过200个与疾病风险相关的遗传位点，其中许多基因参与突触结构、神经发育及髓鞘形成等关键生物学过程。值得注意的是，与谷氨酸能神经传递相关的基因在这些风险位点中占据较大比例，而与多巴胺系统相关的基因则相对较少。这一发现提示精神分裂症可能涉及多条神经递质通路，也为新型药物靶点的探索提供了重要线索。

基于上述认识，近年来药物研发的重要方向之一是调节谷氨酸能信号通路。谷氨酸是大脑最主要的兴奋性神经递质，参与约80%的皮层—边缘系统突触活动。研究发现，谷氨酸受体NMDAR功能不足可能是精神分裂症的重要病理机制之一。围绕这一机制，研究者提出并开发了多种潜在治疗策略。例如，通过抑制甘氨酸转运体1（GlyT1）以提高突触间隙中甘氨酸浓度，从而增强NMDAR信号。代表性药物包括勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）开发的iclepertin（BI425809），该药物目前已进入3期临床研究，主要用于治疗精神分裂症相关认知障碍（CIAS）。此外，研究人员还尝试通过抑制犬尿氨酸转氨酶II（KATII）减少内源性NMDAR拮抗物犬尿氨酸（kynurenic acid）的生成，从而恢复谷氨酸信号，例如Kynexis开发的KATII抑制剂KYN-5356目前已进入2期临床试验。与此同时，一些研究还探索通过调节神经元兴奋性、减少异常谷氨酸释放等策略。另一类新兴方向则尝试通过促进突触再生和神经网络重塑，恢复皮层神经回路结构，从而改善患者的认知功能和阴性症状。

除谷氨酸系统外，胆碱能信号通路也被认为在精神分裂症的病理生理中发挥重要作用。乙酰胆碱受体主要分为烟碱型受体和毒蕈碱型受体两大类。遗传学与神经病理学研究显示，这两类受体在精神分裂症患者中表达异常，因此相关受体激动剂被认为具有潜在治疗价值。其中，毒蕈碱受体激动剂展现出尤为明确的治疗前景。例如，xanomeline是一种能够激活M1和M4型毒蕈碱受体的激动剂，在改善精神症状方面显示出显著疗效。然而，在早期研究中，该药物出现了明显的外周胆碱能副作用。为解决这一问题，研究人员将其与外周作用的毒蕈碱受体拮抗剂trospium chloride联合使用，从而减少外周不良反应。该组合疗法在多项临床试验中显著降低阳性与阴性症状量表（PANSS）评分，并最终于2024年获得美国FDA批准（商品名：Cobenfy），成为近几十年来首个不依赖多巴胺D2受体阻断机制的抗精神病新药。

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值得注意的是，Cobenfy最初由Karuna Therapeutics研发。2023年12月，百时美施贵宝宣布与Karuna达成收购协议，从而获得这一创新疗法。在上，时任Karuna首席执行官Steve Paul博士曾分享其对精神疾病药物研发的观察与思考。

Paul博士指出，自20世纪50年代氯丙嗪被发现以来，精神分裂症治疗领域长期缺乏真正具有机制创新的药物。但随着研究者对精神疾病相关神经环路及信号通路理解的不断深入，这一局面正在逐步改变。数年后，Karuna开发的创新疗法便获得批准并惠及全球患者，也从侧面印证了这一领域创新加速的趋势。

而这一趋势也推动研究者不断探索新的神经生物学机制。其中，一类研究策略关注神经可塑性的调节。精神分裂症患者的认知障碍与突触功能异常密切相关，因此部分研究尝试通过增强神经可塑性来改善症状。例如，可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂以及磷酸二酯酶9（PDE9）抑制剂被认为能够通过提高细胞内环鸟苷酸（cGMP）水平，增强突触可塑性并改善神经网络功能。此外，一些sGC刺激剂也在探索其对学习记忆及突触功能的潜在影响。尽管这类药物目前仍处于早期或探索性临床阶段，但为改善传统抗精神病药物难以覆盖的认知症状提供了新的研究方向。

与此同时，一些研究者也在探索单胺系统之外的新型靶点。其中最受关注的是微量胺相关受体1（TAAR1）激动剂。TAAR1能够调节多巴胺和5-羟色胺神经传递，并通过与多巴胺系统的相互作用产生抗精神病效应，而无需直接阻断D2受体。代表性药物包括大冢制药（Otsuka Pharmaceutical）开发的TAAR1激动剂ulotaront（SEP-363856）。该药物目前已进入3期临床研究，并在早期研究中显示出改善阳性和阴性症状的潜力。

此外，越来越多研究开始关注精神分裂症患者常见的炎症反应、氧化应激以及代谢异常等问题。研究显示，患者常伴随免疫系统异常、氧化应激水平升高以及代谢紊乱，这些因素不仅可能参与疾病的发生发展，也会影响患者的长期健康。部分患者还存在较高的心血管疾病风险，而长期使用抗精神病药物也可能加重代谢异常。因此，一些治疗策略尝试通过抗氧化或代谢调节途径改善整体健康状况。例如，N-乙酰半胱氨酸可通过提高谷胱甘肽水平来减少氧化应激，而部分代谢调节药物则被探索用于控制体重增加和胰岛素抵抗。尽管这些策略多作为辅助治疗，但有望在改善患者整体预后、降低共病风险方面发挥重要作用。

总体而言，精神分裂症被认为是一种具有高度生物学异质性的复杂疾病，其症状涉及多条神经环路和分子通路。过去以多巴胺D2受体为核心的治疗模式，正逐步被更加多元的神经递质与神经网络调节策略所补充。从谷氨酸系统、胆碱能系统，到神经可塑性、炎症与代谢调节，多靶点、多机制的药物研发正在不断拓展精神分裂症的治疗选择。随着遗传学和神经生物学研究的持续深入，未来精神分裂症治疗有望逐步迈向精准医学和个体化治疗时代，为患者带来更加有效且安全的治疗方案。

在这一持续发展的领域中，药明康德正成为全球创新者推进精神分裂症等CNS疾病药物研发的重要合作伙伴。公司已建立多项CNS专属的药物代谢与药代动力学（DMPK）研究能力。例如，其独特的“漏斗（Funnel）”体外检测模型具有较高预测准确性，能够有效区分可穿透血脑屏障的化合物与因被动扩散能力不足或受外排转运蛋白影响而难以进入中枢的化合物，从而帮助合作伙伴更快速地识别潜力候选分子，加速研发进程。

▲药明康德“Funnel”检测模型用于小分子体外脑渗透性评估

在早期筛选之外，药明康德还为合作伙伴提供多样化的定制化研究策略，包括脑室内或鞘内给药研究、微透析技术、在啮齿类及大型动物模型中进行脑脊液连续采样、精确解剖并分离近20种不同脑区组织，以及利用全身自显影（QWBA）系统展示药物在脑内的分布情况。这些能力不仅适用于小分子药物，也广泛支持蛋白质、寡核苷酸等大分子疗法的开发，从早期筛选一直延伸至IND申报阶段。通过提供先进而可靠的CNS研发平台，药明康德持续赋能全球合作伙伴，加速创新疗法的开发与转化。秉持“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，药明康德将继续支持精神疾病药物研发的持续进步，造福全球患者。

参考资料：

[1] Coyle JT, Paul SM. Novel drug treatments for schizophrenia. Nat Rev Drug Discov. 2026 Jan 8. doi: 10.1038/s41573-025-01335-w. Epub ahead of print. PMID: 41507454.

[2] Kynexis Announces First Patient Dosed in Phase 2 Clinical Trial of KYN-5356 for Cognitive Impairment Associated With Schizophrenia. Retrieved March 4, 2026 from https://www.kynexistx.com/news/phase-2-first-patient-dosed

[3] A Trial of the Efficacy and Safety of SEP-363856 in Acutely Psychotic Participants With Schizophrenia. Retrieved March 4, 2026 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06894212?intr=SEP-363856&aggFilters=phase:3&rank=4

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