AD治疗药物研发进入“战国时代”

氨基观察-创新药组原创出品

作者 | 沙晓威

度普利尤单抗的“吸金”能力有目共睹：

157.14亿欧元，同比增长252%。

自免药王的王冠之下，特应性皮炎（AD）无疑是最大的功臣，这也让后来者们蠢蠢欲动。目前，针对AD的在研药物已接近800项。

尽管发病机制不清晰，但由于患者规模庞大、需要长期用药等诸多因素，新药研发热度从未减退。

从早期围绕度普利尤单抗进行IL-4Rα优化更迭，到JAK靶点成功切入、以及IL-13、OX40等通路新靶点迅速轮番演绎，特异性皮炎的竞争已从“升级”转向“替代”。

在如此激烈的竞争环境下，新药从靶点转化到管线临床推进都被彻底按下了快进键。中国药企同样正加速对于AD市场角逐，康诺亚的IL-4Rα单抗司普奇拜单抗以及恒瑞医药研发的JAK1抑制剂硫酸艾玛昔替尼成功上市，填补了国产药物空白。

对于创新药企来说，AD是难得的机会，没有人愿意在这一波确定性浪潮中缺席。只是，所有人都要先回答一个问题：能否迈过度普利尤单抗这座大山。

AD“爆发期”

AD是全球最常见的慢性炎症性皮肤病，全球患者基数庞大，约有20%的儿童和7-14%的成人患有AD，其中30%以上的患者为中重度AD。

AD虽不致命，但反复发作的剧烈瘙痒与皮损，对患者睡眠、心理与生活质量造成长期沉重负担。

在生物制剂问世前，临床主要依赖外用激素与系统性免疫抑制剂控制症状，疗效有限且副作用显著，长期治疗需求仍存在。

2017年，赛诺菲与再生元联合开发的度普利尤单抗获批上市，AD为首发适应症，凭借EASI-75、瘙痒控制及长期维持治疗上的稳定疗效，使其快速确立一线首选地位，也成为此后新药的对标标准。

上市初期，度普利尤单抗的月度新增处方量便超越其他免疫药物，商业化表现一路领跑。2025年，度普利尤单抗销售额达157.14亿欧元，同比增长25.2%，尽管哮喘、COPD等适应症开始放量，但AD仍是最核心的收入来源。

整体来看，2024年全球AD药物市场规模约135–140亿美元，2025年已突破159亿美元，仍处于增长期。而自度普利尤单抗打开商业天花板之后，AD赛道便迅速成为市场关注的核心方向。

TRex Bio、Triveni Bio、Alys Pharmaceuticals等聚焦免疫皮肤病的Biotech相继完成数千至上亿美元融资，加速推进药物进入临床。还有如创响生物这类的自免企业，借机完成反向并购登陆美股，并获得乐基超过1.75亿美元的资金支持，核心产品为针对AD开发的OX40靶向单抗IMG-007。

此外，诺华、礼来、赛诺菲等大药企也在通过BD或并购强化布局，其中诺华与Relation Therapeutics在去年12月达成潜在价值高达17.55亿美元的合作协议，探索特应性疾病的治疗方案。赛诺菲则以14.5亿美元收购Kymab，借助后者的AD候选药物Amlitelimab，延续Dupilumab的布局。

根据新药情报库的数据统计，截至目前，针对AD的在研药物总数接近800项，半数以上是靶向治疗的免疫生物制剂。

2026年1月20日，Corvus Pharmaceuticals披露其ITK抑制剂aoquelitinib治疗AD的1期队列4临床实验结果，同时宣布成功融资。数据显示，aoquelitinib治疗8周EASI 75达到55%。仅凭这项优于度普利尤单抗的早期结果，Corvus股价也由此大涨166%。

可以说，度普利尤单抗的成功验证了AD赛道的蓝海属性，也让AD药物研发与资本热潮持续至今。

围剿度普利尤单抗

在一个超级市场，领头羊在享受更多市场份额的同时，也要承担更大的压力。

度普利尤单抗就是如此。其以先发优势与多适应症拓展，成为自免领域标杆，但疗效、起效速度、注射频次、结膜炎等不良反应也为后来者留下了优化与竞争空间。

先看IL‑4Rα靶点药物。国产康诺亚司普奇拜单抗、三生国健SSGJ‑611均是同靶点药物，已在安全性、复发率等关键指标上实现优化。

临床数据显示，司普奇拜单抗在52周治疗中结膜炎发生率约为5.2%，停药8周后的复发率低至0.9%，长期稳定性表现良好。相比之下，度普利尤单抗在多项真实世界队列中的结膜炎发生率大于10%。

除了IL 4Rα，还有多种免疫靶点被挖掘。尽管AD的免疫机制复杂目前并未完全厘清，但已知的是AD的发病与Th2介导的免疫失衡相关，促炎因子（如IL 4、IL 13）异常活跃，引发皮肤屏障受损、瘙痒及炎症反应。

因此，与其说新药仅是针对度普利尤单抗进行优化，不如说它们围绕Th2轴及其上下游关键靶点全面挖掘。对药企研发而言，可验证的Th2轴上下游靶点都值得尝试。

从已获批的药物来看，LEO Pharma的Tralokinumab与礼来的Lebrikizumab都是靶向IL‑13的单抗，Galderma的Nemolizumab则是靶向IL‑31RA的单抗。

IL‑4、IL‑13和IL‑31均是Th2型细胞因子，也是连接免疫炎症与神经瘙痒反应的通路分子。其中，IL-13–IL-13Rα对IL-4Rα具有高亲和力，而IL-4对IL-13亲和力低，这提示IL-13复合物比IL-4作用更稳定，这也体现在了药物上。

Tralokinumab在真实世界的长期随访中显示出稳定的疗效，四年随访数据显示近七成患者瘙痒减轻至轻度或消失；而Lebrikizumab则通过给药频率发挥优势，在完成初始诱导治疗后，将给药频率转为每四周一次的维持方案，大幅提升患者长期依从性。一项真实世界队列比较的结论为lebrikizumab耐受性良好，是中重度AD患者长期治疗的选择。

相比之下，IL‑31也参与神经免疫通路，但更重要身份是瘙痒反应的重要介质，现有研究表明，AD患者受损皮肤中的IL‑31水平显著升高。

这也成为了Nemolizumab的差异优势，通过直接阻断IL-31瘙痒的神经信号传导，患者在接受治疗后的48小时内即可显著缓解瘙痒，满足患者最紧迫的需求。这也使得该药在获批AD适应症仅半年就实现了1.31亿美元的销售额。

除了单抗，双抗、多抗也在不断探索中。例如强生的JNJ‑5939同时靶向IL‑4Rα与IL‑31，理论上既可长期改善皮损，又可快速止痒，但该项目因疗效问题被提前终止。

OX40/OX40L靶点也是众多企业的选择。其中赛诺菲的Amlitelimab就是一款OX40L单抗，作为Dupilumab专利到期后的核心管线备受期待，但临床数据喜忧参半。3期临床试验表现优于安慰剂，但对比度普利尤单抗并无优势，凭借一年给药4次的依从性优势，公司仍计划今年下半年提交上市申请。

协和麒麟的Rocatinlimab也是靶向OX40的单抗，此前因在疗效上不具备明显竞争优势，且发烧、发冷等注射副作用发病率高，被安进退回。3月3日，协和麒麟宣布，因安全性问题，公司决定终止所有正在进行的Rocatinlimab临床试验。OX40靶点又被破了一盆冷水。

除此之外，还有IL‑2、IL-7、IL‑18、IL-33等免疫靶点药物也陆续被设计并进入临床。

新靶点探索不断的同时，JAK抑制剂也是AD治疗的一大研发热点。目前已获批AD适应症的包括艾伯维的Rinvoq、辉瑞的Cibinqo和礼来的Olumiant。

JAK抑制剂通过阻断Janus激酶的活性实现炎症因子的广谱抑制，优势在于口服、起效快、瘙痒改善明显，短期疗效往往优于生物制剂。但其长期安全性仍需观察。由于潜在严重不良反应（血栓、心脏病），FDA要求JAK类产品加上黑框警告。这也意味着，在需要终身用药的AD领域，JAK不是长期解决方案的首选。

总体来看，AD研发已进入全面加速期，机制边界尚未封顶，靶点探索仍在继续。且随着多款药物成功上市，“围剿”度普利尤单抗的势头已经形成。

只不过，对所有后来者来说，度普利尤单抗仍是横亘在AD赛道的一座大山，新药需要颠覆性成功才能破局。

不可忽视的中国变量

值得一提的是，中国创新药企也是AD研发热潮中的重要力量。

一方面，我国成人AD患病率为3%-8%，儿童10%-15%，占比虽低于全球平均水平，但增长明显。

国内目前已获批上市的免疫抑制剂药物包括两款IL-4α单抗度普利尤单抗、司普奇拜单抗，三款JAK抑制剂Rinvoq、Cibinqo、艾玛昔替尼，以及3月3日刚刚获批的礼来IL-13单抗Lebrikizumab。治疗选择已初具规模，但患者的差异化需求仍存在，且在安全性和长期用药选择上仍有优化空间。

另一方面，以赛诺菲为代表的企业通过县域市场下沉推广，完成了早期疾病认知与治疗渗透，这也为国产药物上市铺平了商业化道路。

在药企在靶点选择中，IL‑4Rα占比最大，且都已推进至后期。

康诺亚的司普奇拜单抗是全球第二款获批的IL-4Rα，在此之后多款国产药物加速推进临床，近期迎来了一波上市高潮。先声药业/康乃德的乐德奇拜单抗、康哲药业/麦济生物的柯美奇拜单抗、智翔金泰的泰利奇拜单抗已于去年通过上市申请。近日，三生国健的SSGJ‑611、康方生物的曼多奇单抗的新药上市申请也已获得NMPA受理，IL-4α领域的竞争激烈。

另一大阵营JAK抑制剂中，恒瑞医药的艾玛昔替尼在2025年顺利上市。凌科药业的第二代JAK1抑制剂泽普昔替尼近日宣布治疗中重度AD的3期顶线数据，值得关注的其不良事件发生率与安慰剂相当，与已获批的JAK抑制剂相比安全性具有竞争力。

当然，中国药企并不只是替代跟跑。诺诚健华的ICP-332是TYK2抑制剂，在AD这一适应症上是全球进展最快的TYK2新药，目前治疗中重度AD的3期临床试验已完成全部入组。

总体来看，庞大的患者基数与长期未被满足的治疗需求，共同推动AD研发进入加速周期。这也对药企的疗效、安全性、研发速度等提出了更高的要求。

面对百亿美元市场的诱惑，后来者们正在用尽浑身解数，打造属于自己的优势。这也意味着，未来在特应性皮炎领域必将有一场乱战。

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