上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
杂合子家族性高胆固醇血症（heterozygous familial hypercholesterolemia），是一种常见的遗传代谢性肝病，其特征为血清中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）终生升高以及过早出现动脉粥样硬化性心血管疾病。 目前，该疾病仅有终身规律用药这一种治疗方式，患者面临着巨大的用药依从性挑战，治疗负担沉重。
YOLT-101 是由尧唐生物（YolTech Therapeutics）开发的一种在研的体内基因疗法（
in vivogene therapy），通过 GalNAc 修饰的脂质纳米颗粒（LNP）递送腺嘌呤碱基编辑器（hpABE5），精准沉默肝细胞中 PCSK9 的表达，以实现持续降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的效果。
2026 年 3 月 3 日，上海交通大学医学院附属仁济医院夏强院士、杨太华医师，华东师范大学吴宇轩教授，尧唐生物王子君博士作为共同通讯作者（万平、汤思源、林冬妮、陆钰明、龙玫为论文共同第一作者），在国际顶尖医学期刊Nature Medicine上发表了题为：
In vivobase editing gene therapy for heterozygous familial hypercholesterolemia: a phase 1 trial 的临床研究论文。
该研究报道了全球首个肝脏靶向的体内碱基编辑（
In vivobase editing）技术治疗杂合子家族性高胆固醇血症（heterozygous familial hypercholesterolemia）的 1 期临床试验结果。该研究首次在人体（first in human）中证实了该基因治疗手段的安全性和有效性，为这一遗传代谢性肝病患者摆脱终身用药负担带来全新希望。
YOLT-101 降低 PCSK9 和LDL-C的机制：GalNAc 修饰的 LNP 系统递送腺嘌呤碱基编辑器（hpABE5）的 mRNA 和 sgRNA 以特异性靶向肝脏中的 PCSK9 基因。给药后进入血液循环， LNP 会 ApoE 包被，通过 ApoE 与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，促进受体介导的内吞作用。同时，LNP 通过 GalNAc 被导向肝细胞，GalNAc 特异性靶向肝细胞表面的 ASGPR，通过不依赖 LDLR 的途径增强递送。进入肝细胞后，hpABE5 在 sgRNA 的引导下精准破坏 PCSK9 mRNA 的正常剪接，并引入移码突变，使 PCSK9 基因失活，抑制其表达。PSCK9 水平的降低导致 LDLR 循环增强，从而增加了肝细胞对 LDL-C 的摄取，降低了血清 LDL-C 水平。
在这项最新研究中，研究团队报告了一项正在进行的临床试验的中期结果，该试验评估了单次静脉注射 YOLT-101 对患有杂合子家族性高胆固醇血症且低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平未得到控制的成年患者的主要结局（安全性和耐受性）和次要结局（降低 PCSK9 和 LDL-C 水平）。共六名参与者（三男三女）接受了剂量递增的 YOLT-101（剂量为 0.2、0.4 或 0.6 mg/kg）。
在安全性方面，未出现 3 级及以上不良事件，短暂且可自愈的输液相关反应以及肝酶升高是其中最常见的不良事件。全面脱靶风险评估显示，未检测到在 DNA 或 RNA 水平的脱靶编辑，证实了该碱基编辑器的高度特异性。
在有效性方面，单次输注 YOLT-101 可诱导剂量依赖性和持久性的血清 PCSK9 和 LDL-C 水平的降低，在 0.6 mg/kg 队列（n=3）中，在治疗后第24 周时，PCSK9 和 LDL-C 分别平均降低了74.4%和52.3%，且这一降低效果持续稳定。这一降脂幅度与现有的 PCSK9 单抗相当，但只需单次治疗即可实现长久的降脂效应，无需终身规律用药，有望从根本上解决了当前疗法的依从性难题，也为后续临床开发带来了希望。
治疗后血清 PCSK9 水平变化
治疗后血清 LDL-C 水平变化
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41591-026-04254-4
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