无药可治的SSc，创新药如何瞄准关键靶点？

系统性硬化症（Systemic Sclerosis，SSc）俗称硬皮病， 是一种罕见、复杂的自免疾病，特征是皮肤和内脏器官（ 甚至肺部、心脏、肾脏和消化道等关键器官也会受影响 ）的进行性纤维化、微血管病变及免疫失调。

SSc具有极高异质性，每位患者病情进展和受累器官都可能不同，这给诊断和治疗带来巨大挑战。

面对这种几乎无药可治的疾病，患者承受着巨大身心痛苦，存在着巨大未满足临床需求。

面对SSc复杂病理机制和多器官受累的特点，传统治疗方法往往只能针对某一症状或某一受累器官干预，效果有限，且无法从根本上改变疾病进程。

SSc并非由单一因素引起，免疫失调、血管病变和纤维化三大核心病理过程协同作用，相互交织，形成复杂的恶性循环。

随着对SSc病理机制的深入理解，为药物研发开辟了新的路径。越来越多的创新要瞄准疾病关键靶点，力求实现更精准、更有效的治疗。

01.

免疫失调，发病导火索

和其他自免疾病类似，免疫系统异常激活是其发病关键诱因。

在SSc患者体内，B细胞敌我不分，产生自身抗体攻击自身组织。这些自身抗体不仅是疾病标志，更会直接参与疾病的进程。

B细胞还会与其他免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞、树突状细胞）相互作用，分泌IL-6、CXCL4等细胞因子，进一步放大炎症反应，并直接促进纤维化进程和内皮细胞凋亡。

SSc的发病也和T细胞相关，特别是Th细胞，在SSc患者体内增多，通过分泌IL-17A等细胞因子参与纤维化和炎症反应。TfH也被发现与SSc患者B细胞的激活和自身抗体的产生密切相关。

干扰素信号，特别是I型干扰素是SSc发病机制的一个重要驱动因素。I型干扰素的激活与SSc患者体内高水平的BAFF基因表达和高胶原合成相关，进一步加剧纤维化进程。

IL-6、IL-31等细胞因子也被证实参与SSc的炎症和纤维化。例如，IL-6能刺激成纤维细胞产生胶原和基质金属蛋白酶，其水平与SSc疾病活动度显著相关。

该机制下，药物的研发情况如下（详细 Excel 请到星球下载）：

02.

血管病变，疾病早期警报

SSc另一个核心特征是广泛的微血管损伤，表现为雷诺现象、数字溃疡和肺动脉高压等。

自身抗体，如针对内皮细胞抗原（AECA）的抗体，及针对血管紧张素II 1型受体（anti-AT1R）和内皮素A型受体（anti-ETAR）的抗体，直接攻击血管内皮细胞，导致内皮细胞功能障碍、凋亡，最终引发血管狭窄和闭塞。

所以很多药物专门针对这个病理过程（详细 Excel 请到知识星球下载）：

03.

纤维化，硬化的终极表现

纤维化是SSc导致器官功能障碍和死亡的直接原因。

成纤维细胞异常激活和增殖，导致细胞外基质（主要是胶原蛋白）过度沉积，使得皮肤和内脏器官逐渐变硬、功能丧失。

转化生长因子-β（TGF-β）信号通路被认为是驱动纤维化的核心通路，多种其他促纤维化介质，如S100A4、结缔组织生长因子（CTGF）等也在此过程中扮演关键角色。

针对这个病理过程药物如下（详细 Excel 请到知识星球下载）：

04.

未来的趋势和机会点

SSc药物研发的未来将是一个多维度、个性化的新时代。

SSc的异质性决定了一刀切治疗模式难以奏效。通过深入挖掘SSc特有生物标志物，用于早期诊断、疾病分型、疗效预测和不良反应预警，为指导个体化治疗指路。

同时根据患者的基因背景、免疫特征、疾病亚型和受累器官情况进行精准分层，从而为不同患者群体选择最适合的靶向治疗。

在SSc疾病的早期阶段，炎症和血管损伤可能更为突出，此时进行有针对性的干预，有望阻止或延缓疾病的进展，改善长期预后。

组合疗法，多管齐下，实现协同增效。

SSc的多重病理机制决定了单一药物很难完全解决所有问题。联合使用机制互补的药物，从免疫失调、血管病变和纤维化等多个环节进行干预，可能达到更好的协同增效。

新技术的应用，拓宽研发边界。

随着CRISPR等基因编辑技术的发展，未来有望直接纠正SSc相关的基因缺陷，或者通过改造免疫细胞（如CAR-T细胞）来发挥治疗作用。

AI和大数据分析将在SSc药物研发中发挥越来越重要的作用，加速新靶点的识别、药物分子的筛选和优化，提高研发效率。

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免责声明：本文旨在分享药物研发的最新进展和趋势，不构成任何形式的医疗建议。文中提及的药物和疗法，请务必在专业医师指导下使用。