【OL】无过渡金属，构建 sp³-sp³ C-C 键！四步变一步，收率提高8倍！

传统过渡金属催化的烷基 - 烷基交叉偶联存在诸多挑战，如 β- 氢消除、亲电体质子化、需要不稳定的有机金属亲核试剂等。2009 年 Barluenga 和 Valdes 报道了无过渡金属的烷基磺酰腙与硼酸的还原交叉偶联【】，但现有研究多集中于苄基磺酰腙与芳基 / 杂芳基硼酸的偶联，缺乏与烷基硼酸构建 sp³-sp³ C-C 键的通用方案。

2020年，Merck 公司的 Rohan R. Merchant 和 Jovan A. Lopez 报道了一种无过渡金属参与的、苄基磺酰腙与伯、仲、叔烷基硼酸的通用交叉偶联方法。该碱促进的反应操作简便，底物范围广，可构建多种烷基-烷基键，包括空间位阻较大的仲碳与叔碳 sp³ 中心之间的碳 - 碳键。【

Org. Lett.

研究以溴吡啶磺酰腙 8 和环戊基硼酸 9 为模型底物开展条件优化。

最终确定最优反应条件：对甲苯磺酰腙 8（1 当量）、环戊基硼酸 9（1.5 当量）、碳酸铯 Cs₂CO₃（1.5 当量），在 1,4 - 二氧六环（0.25 M）中 110℃反应，目标产物分离收率达 82%，核磁共振氢谱检测收率为 88%。

底物腙的筛选：磺酰腙的取代基中，对甲苯磺酰（Ts）效果远优于 Ns（31% 收率）和 PMPSO₂（56% 收率）；

碱的筛选：碱的选择上，Cs₂CO₃最优，替换为 DBU 收率降至 71%、CsOH 仅 20%；

溶剂与温度方面，THF/70℃收率 68%、70℃替换 110℃收率大幅下降；该反应具备良好的稳定性，在敞口空气环境下以未精制的 1,4 - 二氧六环反应，仍能获得 64% 的收率。

反应底物范围

在最优条件下，研究系统考察了反应的底物普适性，涵盖苄基磺酰腙、各类烷基硼酸，且实现了一锅法反应。

苄基磺酰腙底物：富电子（11、12）、缺电子（13）芳环衍生的磺酰腙，以及吡啶（10、17、19）、未保护吲唑（16）、噻唑（15）、喹啉（18）等药物化学相关杂环磺酰腙均能良好耐受；环状（19）和线性（20）酮衍生的磺酰腙可实现两个空间位阻较大的仲碳中心间的 C (sp³)-C (sp³) 键构建，这是过渡金属催化难以实现的；反应对芳基溴（10、15 等）、芳基氯（17、19）无影响，可进行后续正交的过渡金属催化官能化，且 2 - 氯吡啶类底物能通过 SₙAr 进一步修饰；磺酰腙由商业可得的醛 / 酮制备，为稳定固体，仅需过滤即可纯化，无需柱层析，相比稳定性差的苄基卤化物更具操作优势。

烷基硼酸底物：伯、仲烷基硼酸均适用，包括无环（21-24）、环状（25-27）、杂环（28、30）、苄基（29）、α- 杂环（31）类型，端基烯烃、烷基溴、保护胺（NBoc、N-Bn）、环醚等官能团均可兼容；环丙烷类硼酸（25、26）的偶联为药物化学中重要的环丙烷骨架提供了新的引入方法，且该反应可放大至克级，同时保持立体化学完全保持，实现烷基立体构型的精准转移。

叔烷基硼酸底物（32-37）：能顺利参与偶联并构建全烷基季碳中心，甚至可实现仲碳与叔碳间空间位阻极大的 C-C 键构建（37），解决了过渡金属催化中叔烷基（如叔丁基含 9 个 β- 氢）引入的难题；双环 [1.1.1] 戊烷硼酸可实现该类苯的饱和生物电子等排体的高效引入（35、36）；部分易得的烷基 BPin 可经脱保护后，以粗品烷基硼酸直接参与反应获得目标产物。

一锅法反应：以底物 38 为模型，由醛原位生成对甲苯磺酰腙，无需纯化和换溶剂直接进行交叉偶联，获得产物 10 的收率为 85%，与纯磺酰腙反应的 90% 收率相当，依托商业易得的苄基醛 / 酮，该方法可快速实现苄基杂环的多样化衍生，提升药物化学研发效率。

药物化学应用案例

研究通过三个专利文献中的药物化学案例，证实了该方法在逆合成简化中的实际价值，核心优势为发散性后期修饰和良好的官能团兼容性。

GSK 三唑类砌块合成：传统方法需以线性从头合成，在 200℃缩合构建三唑核后才能实现取代基多样化，而利用本方法，三唑磺酰腙 39 可直接与 3 - 氟苯基硼酸、环戊基硼酸、CF3 - 双环 [1.1.1] 戊烷硼酸偶联，在后期以发散性方式制备 40、41 及新类似物 42，大幅简化合成步骤。

耶鲁大学 43 和礼来 44 的合成：传统方法依赖 Wittig、格氏反应和氢化，存在化学选择性问题，需从保护酚 45 出发，经多步反应后再引入碘原子；而本方法以商业可得的碘酚醛 46 为底物，经醛的原位活化，分别与异丙基硼酸、叔丁基硼酸一步偶联得到 43 和 44，无需任何保护基操作，也为醛 / 酮的烷基化提供了比传统 Wittig / 氢化更温和的替代方案。

反应机理

该反应的机理与苄基磺酰腙和芳基硼酸的偶联机理相似：碳酸铯作为碱原位促进磺酰腙生成重氮化合物 III，重氮化合物与烷基硼酸反应形成四配位硼酸中间体 IV；随后发生 1,2 - 迁移构建 C-C 键，同时释放 N₂，最后苄基硼酸经脱硼质子化得到目标产物。另一种可能的路径为：重氮化合物先失去 N₂形成苄基卡宾 V，卡宾与硼酸作用生成四配位硼酸中间体VI，再经 1,2 - 迁移和质子脱硼得到产物。

反应操作

General Procedure for Alkyl-Alkyl Cross-Coupling between Alkyl Sulfonylhydrazones and Alkyl Boronic Acids：A 1 dram vial was charged with alkyl tosylhydrazone (0.25 mmol, 1 equiv.), alkyl boronic acid (0.375 mmol, 1.5 equiv.) and Cs2CO3 (0.375 mmol, 1.5 equiv.). The vial was evacuated and backfilled with N2 followed by addition of anhydrous 1,4-dioxane (1 mL, 0.25 M). The reaction mixture was stirred for 12 h at 110 °C (using aluminium heating block). Then, the vial was cooled to room temperature, quenched with H2O and diluted with EtOAc. The layers were separated and the aqueous phase extracted with EtOAc (x3). The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by column chromatography (silica gel) to afford the title compound。

本研究开发了苄基磺酰腙与伯、仲、叔烷基硼酸构建 C (sp³)-C (sp³) 键的通用无过渡金属偶联方案，依托商业易得的烷基硼酸，该方法操作简便、可规模化、化学选择性优异，拓展了磺酰腙的烷基取代基多样化能力。该方法已在 Merck 内部多个药物化学项目中展现出重要价值，有望在药物发现和合成化学领域产生显著影响。

参考资料：A General C(sp3)−C(sp3) Cross-Coupling of Benzyl Sulfonylhydrazones with Alkyl Boronic Acids；Rohan R. Merchant* and Jovan A. Lopez；

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