Nature | 群体基因组学破解EBV持久性密码：抗原呈递决定病毒命运，关联自身免疫与神经疾病

撰文|亦

EBV感染在全球成年人中普遍存在（>90%），与自身免疫病、癌症和神经系统疾病等多种疾病相关，但感染后病毒DNA在个体中持续存在的决定因素尚不明确。尽管已知人类遗传变异可能部分影响EBV持久性【1-3】，但由于以往研究样本量有限，其遗传机制尚未得到系统解析。

近 日，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Caleb A. Lareau团队与Texas Children’s Hospital的Ryan S. Dhindsa团队、阿斯利康研发中心的Slavé Petrovski团队合作，共同在Nature上发表了一篇题为Population-scale sequencing resolves determinants of persistent EBV DNA的文章。 该研究利用英国生物银行（UK Biobank，n=490,560）和“All of Us”（n=245,394）人群的全基因组测序数据，开发了一种可扩展的计算流程，首次在大规模人群中量化了外周血中EBV DNA的持久性，并通过全基因组关联分析揭示了其遗传决定因素，特别是与抗原呈递相关的免疫调控基因和MHC-II类变异的关键作用。

为了验证从大规模生物样本库全基因组测序（WGS）数据中是否能提取并量化EBV DNA，研究人员从英国生物银行（UKB）和“All of Us”（AOU）的血源WGS数据中提取比对到EBV基因组（chrEBV）的读段，并开发了一套屏蔽高重复区域的计算流程。他们发现 血源WGS数据中确实存在可检测的EBV DNA，但需屏蔽两个高重复区域才能准确量化 。EBV DNA检测与血清学状态显著相关，且与HIV等免疫抑制状态一致，表明该方法可用于大规模人群的EBV持久性研究。

为了探究EBV DNAemia（血液中检测到的EBV病毒DNA水平，指持续存在的、可测量的疾病相关状态）是否可作为复杂疾病的生物标志物，研究团队利用UKB数据进行了全表型关联研究（PheWAS），分析EBV DNAemia与数千种疾病表型的关系。结果发现EBV DNAemia与类风湿关节炎、慢性阻塞性肺病、系统性红斑狼疮等自身免疫与呼吸系统疾病显著相关，还与抑郁、中风、慢性疲劳综合征等表型有关。多数关联在AOU队列中成功复现，提示 EBV DNAemia是一个与多种疾病相关的可复制生物标志物 。

为解析EBV DNA持久性的遗传基础，研究团队对UKB人群进行了全基因组关联分析（GWAS）和外显子组关联分析（ExWAS）。他们发现EBV DNAemia具有多基因遗传特征，其 遗传力富集于免疫相关调控区域，最强信号位于HLA区域（尤其是MHC-II类基因） ，共鉴定出148个基因的错义变异与EBV DNAemia相关。这些遗传关联在AOU队列中高度复现，且其遗传结构与自身免疫病存在共享成分。为进一步理解EBV DNAemia相关基因的细胞类型分布与生物学通路，研究人员在单细胞转录组数据中分析了148个关联基因的表达模式，并进行了通路富集分析。结果发现这些基因在B细胞和抗原呈递细胞（如树突状细胞）中显著富集，通路分析显示“抗原加工与呈递”是最显著的富集通路，提示 EBV DNA持久性主要受免疫细胞中抗原呈递过程的调控 。

为探究HLA变异如何通过影响EBV抗原呈递来调节病毒持久性，研究团队利用NetMHC工具预测了所有常见HLA等位基因与EBV蛋白肽段的结合亲和力，并计算了个体水平的肽段呈递强度评分（HBR）。他们发现某些HLA等位基因（如HLA-A*03:01）与EBV DNAemia风险升高相关，而另一些（如HLA-B*35:01）则具有保护作用。预测的肽段呈递强度与EBV DNAemia风险呈负相关，尤其是MHC-II类等位基因，说明 免疫识别强度是影响EBV清除的关键因素 。为探究EBV基因组变异是否解释宿主反应的多样性，研究人员从WGS数据中组装了EBV基因组序列，分析了健康人群与鼻咽癌（NPC）患者中EBV变异的频率。他们发现大多数在NPC中报道的EBV错义变异在健康人群中也普遍存在（≥10%频率），提示这些变异可能并非致癌主因，而更可能反映地理漂变或需要上位效应才能致病。少数低频变异未显示明显影响抗原呈递，暗示其可能通过改变病毒内在功能发挥作用。

综上所述，这项研究 通过对UKB和AOU两大群体基因组数据库的深度挖掘，首次系统揭示了EBV病毒DNA在人体内持久存在的遗传基础，发现其受到以MHC-II类基因为核心的抗原呈递通路的调控，且EBV DNAemia与自身免疫病、神经系统疾病等多种复杂表型显著相关。 该研究不仅为理解EBV感染后临床差异的生物学机制提供了遗传学解释，更重要的是建立了一套利用现有群体WGS数据量化病毒持续感染、解析宿主—病毒互作的计算框架，这一方法可拓展至其他病毒研究，为从群体层面探索病毒组与人类健康的关系开辟新范式 。

2026年2月19日，波恩大学 Kerstin U. Ludwig 实验室领衔在

Nature

Host control of persistent Epstein–Barr virus infection

https://doi.org/10.1038/s41586-025-10020-2；https://www.nature.com/articles/s41586-026-10274-4

制版人： 十一

参考文献

1. Sallah, N. et al. Distinct genetic architectures and environmental factors associate with host response to the γ2-herpesvirus infections.Nat. Commun. 11, 3849 (2020).

2. Rubicz, R. et al. A genome-wide integrative genomic study localizes genetic factors influencing antibodies against Epstein–Barr virus nuclear antigen 1 (EBNA-1).PLoS Genet.9, e1003147 (2013).

3. Butler-Laporte, G. et al. Genetic determinants of antibody-mediated immune responses to infectious diseases agents: a genome-wide and HLA association study.Open ForumInfect. Dis.7, ofaa450 (2020).

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