用真菌让抗癌更有效！《细胞》：这一改造或能增强CAR-T疗效

在免疫系统与肿瘤的斗争中，T细胞常常在葡萄糖争夺中落于下风，因此会失去能量而进入耗竭状态。这是肿瘤细胞能逃避免疫攻击，肆无忌惮生长的关键原因。

面对这一难题，加州大学洛杉矶分校（UCLA）的科学家们提出一个大胆的设想：能不能给T细胞开个“小灶”，让它们能利用一种肿瘤细胞无法获取的专属能量源？

在《细胞》杂志一篇新论文中，研究团队利用真菌消化纤维二糖的基因，成功改造了T细胞。这一改变能让T细胞能在葡萄糖匮乏的肿瘤环境中，利用这种特殊的糖分继续生存并高效杀敌。实验显示，这些经过基因改造的T细胞能够在低葡萄糖但存在纤维二糖的环境中存活、持续分裂，并产生抗肿瘤因子杀死肿瘤细胞。

纤维二糖是一种天然存在于植物纤维中的糖，一些食品中也会添加这类糖分。它是构成纤维素的基本单元，由两个葡萄糖分子连接而成。由于人类细胞的糖类转运蛋白通常只识别单糖，也不具备切断纤维二糖的能力，因此即使是肿瘤细胞也无法利用它们。

但在自然界中，真菌是分解和使用纤维二糖的能手。研究人员将目光锁定在了一种名为粗糙脉孢菌（Neurospora crassa）的真菌上，它具有一套高效的纤维素分解系统，包括负责将纤维二糖从外部“搬运”到细胞内的转运蛋白CDT-1；以及能切断纤维二糖的连接键，将其分解为葡萄糖的GH1-1蛋白。

研究者通过基因工程技术，让小鼠和人类的T细胞也获得表达这两种蛋白的能力。他们将这种改造后的T细胞命名为CG-T细胞。 实验证明，CG-T细胞能成功表达这两种蛋白，其中CDT-1蛋白定位在T细胞的细胞膜上，负责将环境中的纤维二糖转入细胞内；GH1-1蛋白则定位在细胞质中，负责将纤维二糖切割成葡萄糖，从而为细胞提供能量和生物合成原料。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

当将CG-T细胞置于低葡萄糖甚至无葡萄糖，但补充了纤维二糖的环境中时。研究者发现，纤维二糖中的碳原子参与到了细胞的多条核心代谢通路中。与普通T细胞相比，即使缺乏葡萄糖，CG-T细胞也保持了良好的活力、增殖速度，以及较低的细胞死亡率。

随后，研究人员尝试将CG-T细胞输注到了患有淋巴瘤的小鼠体内，并每日给小鼠注射纤维二糖。与对照组相比，接受纤维二糖注射的小鼠，其肿瘤生长受到了更明显的抑制，生存期显著延长。在治疗组中，有部分小鼠甚至实现了肿瘤的完全缓解。

除此之外，该方法也展现出提升CAR-T疗法疗效的潜力。CAR-T细胞目前已用于治疗某些白血病和淋巴瘤，但在实体瘤的低葡萄条件下，CAR-T细胞同样会进入耗竭状态。而如果能让CAR-T细胞学会使用纤维二糖，就有望克服实体瘤治疗面临的难题。

研究同样对此进行了初步尝试，他们在CAR-T细胞中导入了CDT-1、CH1-1的表达基因。随后模拟了低浓度的葡萄糖条件并加入了纤维二糖，结果显示普通CAR-T细胞会迅速耗竭，失去杀伤功能。而改造后的CAR-T细胞仍维持了活跃的增殖能力以及高水平杀伤活性。

研究人员指出，这种方法可能具有广泛的应用前景。目前全球有许多临床试验正在测试CAR-T细胞疗法在实体瘤中的疗效，其中许多都面临着免疫细胞耗竭和治疗失败的问题。研究人员认为，添加这两个来自真菌的基因，并配合可控的纤维二糖递送，有望帮助CAR-T疗法克服困难，造福更多肿瘤患者。

参考资料：

[1] Fungal-derived cellobiose metabolic pathway fuels T cells to bypass intratumoral glucose competition. Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.01.015

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