AbMole小讲堂丨Deruxtecan (DXd)：新一代ADC的核心载荷分子

Deruxtecan（DXd，MC-GGFG-DXD，AbMole，M10396）是一种带有连接子（Linker）的强效的拓扑异构酶I抑制剂，常用于新型抗体偶联物（ADC）的构建。其特点是具有较高的抑制剂-抗体比（Drug-to-Antibody Ratio, DAR）和稳定的可切割连接子（Tetrapeptide-based cleavable linker）。基于Deruxtecan（CAS No.：1599440-13-7）构建的ADC包括Trastuzumab deruxtecan （针对HER2）、Patritumab deruxtecan （针对HER3）、Datopotamab deruxtecan （针对TROP2）等，它们在细胞实验（如体外细胞毒性测试）和动物实验（如异种移植模型）中展现出显著的抗肿瘤活性。此外，这些ADC还具有“旁观者效应”（bystander effect），即在靶向肿瘤细胞后，释放的DXd能扩散至邻近低抗原表达细胞，提高对异质性肿瘤的疗效[1]。其中，Trastuzumab deruxtecan是针对HER2阳性细胞系（如JIMT-1乳腺癌细胞）的ADC，该ADC显示出显著的细胞毒性。实验表明，Trastuzumab deruxtecan能有效降低细胞活力（viability），并通过诱导拓扑异构酶I抑制导致DNA断裂，最终触发细胞凋亡。具体来说，在平行实验中，该ADC的细胞毒性优于其他对照组，并在HER2表达细胞中展现出强靶向驱动活性[2]。Patritumab deruxtecan则是针对HER3表达的肿瘤细胞。该ADC通过结合HER3受体实现内化，释放Deruxtecan。细胞实验显示，Patritumab deruxtecan能显著降低癌细胞活力，并诱导钙网蛋白重定位，这标志着免疫原性细胞死亡的激活。这种机制在非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系中尤为明显，证实了其对HER3突变肿瘤的针对性作用。综上所述，以Deruxtecan（DXd，MC-GGFG-DXD，AbMole，M10396）为基础的ADC具有强效肿瘤杀伤与旁观者效应，并且已经显著改善了HER2、TROP2、HER3等靶点阳性肿瘤的增殖[3]。

参考文献及鸣谢

[1] Jalali, P.; Saeed, A.; Taher, S.; et al. Trastuzumab deruxtecan: Redefining precision oncology across HER2-driven cancers. Critical reviews in oncology/hematology 2026, 217, 105019.

[2] Valsasina, B.; Orsini, P.; Caruso, M.; et al. Novel Thienoduocarmycin-Trastuzumab ADC Demonstrates Strong Antitumor Efficacy with Favorable Safety Profile in Preclinical Studies. Molecular cancer therapeutics 2023, 22 (12), 1465-1478.

[3] Forveille, S.; Zhao, L.; Sauvat, A.; et al. Patritumab deruxtecan induces immunogenic cell death. Oncoimmunology 2025, 14 (1), 2514050.