Cancer Res | 尤泊森/李学东/赵恩阳团队揭示肿瘤内浸润肺炎链球菌促进肾透明细胞癌靶向治疗耐药

酪氨酸激酶抑制剂是晚期肾透明细胞癌（ccRCC）的基石疗法，能够靶向抑制血管的形成，同时抑制肾透明细胞癌细胞的增殖。尽管培唑帕尼可以延长肾透明细胞癌患者的生存期，但几乎所有患者最终都会产生耐药性。近年来，越来越多的证据表明，微生物不仅存在于肠道中，还可驻留在乳腺癌、肺癌等多种实体瘤组织中，成为肿瘤微环境不可或缺的组成部分。

近日，哈尔滨医科大学附属第二医院泌尿外科尤泊森/李学东/赵恩阳团队在国际期刊Cancer Research在线发表题为 Tumor-Resident Streptococcus pneumoniae Promotes Malignant Progression and Pazopanib Resistance in Clear Cell Renal Cell Carcinoma 的研究论文，通过结合微生物组测序以及体内体外实验，揭示了瘤内定植的肺炎链球菌通过竞争性掠夺肿瘤微环境中的锰离子（Mn²⁺），阻断了肿瘤细胞内TRIM28蛋白的S-亚硝基化，进而通过TRIM28-SP1轴上调脂肪酸转运蛋白SLC27A1的表达，最终驱动ccRCC对培唑帕尼的耐药。这些发现揭示了肾透明细胞癌内浸润的肺炎链球菌在肿瘤恶性进展以及培唑帕尼耐药中的关键作用。

研究团队利用可以精确到物种级别的2bRAD-M微生物组测序技术，对接受培唑帕尼治疗的 ccRCC 患者队列样本进行了全面筛查。该团队发现在培唑帕尼耐药的样本中，肺炎链球菌的丰度显著富集，呈优势定植。进一步的体外及体内实验证实，肺炎链球菌能显著增强 ccRCC 细胞对培唑帕尼的耐药性，而且这种作用不依赖于诱导内皮细胞存活或血管生成增强。

研究团队进一步发现，肺炎链球菌的定植会导致肿瘤组织液中 Mn²⁺ 浓度显著降低。Mn²⁺ 是多种生理过程所必需的元素，已有研究表明其能够促进肿瘤细胞凋亡。该团队还发现，Mn²⁺ 与培唑帕尼具有协同抗肿瘤作用。而肺炎链球菌能够从肿瘤微环境中特异性掠夺 Mn²⁺，从而与肿瘤细胞建立互利共生关系，诱导 ccRCC 细胞进入耐药状态。

研究团队揭示，Mn²⁺ 能够诱导 ccRCC 细胞发生亚硝化应激，促进细胞内 TRIM28 发生S-亚硝基化修饰并加速其降解。肺炎链球菌通过掠夺微环境中 Mn²⁺，抑制了 ccRCC 细胞内 TRIM28 的S-亚硝基化，进而延长了 TRIM28 蛋白半衰期。TRIM28 在细胞核内与转录因子 SP1 发生物理相互作用，增强了 SP1 的转录活性，从而上调其靶基因 SLC27A1 的表达，促使 ccRCC 细胞摄取微环境中的油酸并增加其恶性表型和耐药性。

综上，这项工作明确肺炎链球菌是一种存在于肿瘤内部的细菌，驱动了 ccRCC 对培唑帕尼的耐药性，这一发现表明靶向肿瘤微生物组有望为阐明 ccRCC 培唑帕尼耐药机制提供新思路，为靶向治疗敏感性的评估开发新型标志物，为逆转肾透明细胞癌培唑帕尼耐药提供理论依据以及新的治疗靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-3780

制版人：十一

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