炎症与代谢压力交织，揭示线粒体新型细胞死亡机制

在多种疾病状态下，比如感染和癌症，先天免疫激活和营养匮乏是同时发生的。来自圣犹达儿童研究医院的一项研究，发表在 Cell 上，发现这种组合导致了一种独特的细胞死亡类型，称为线粒体过氧化性溶解。

研究显示，线粒体在细胞膜附近持续存在，造成局部的氧化损伤，导致细胞自我毁灭，而这一过程是由特定的炎症和代谢信号通路调控的。他们还发现，这种细胞死亡类型可以在癌症模型中被治疗性激活，以使肿瘤缩小，这突显了它在癌症治疗中的潜在意义。

“我们发现，先天免疫和代谢的干扰产生了协同效应，激活了一条我们称为线粒体过氧化性溶解的新细胞死亡通路，”对应作者、圣犹达先天免疫与炎症卓越中心主任、免疫学系副主任Thirumala-Devi Kanneganti博士说。

“理解细胞死亡通路实际上关系到生死。我们相信，通过机制性地定义这一新通路，我们提供了一些可以用于未来挽救生命的治疗干预的生化靶点。”

线粒体在细胞膜上引发线粒体过氧化物溶解

感染和其他疾病，比如癌症，会导致体内释放分子警报信号，从而激活先天免疫系统。同时，感染或癌变的细胞争夺附近的营养物质，导致该区域的代谢压力。

虽然科学家们分别研究了这两个过程，但很少将它们放在一起研究，这导致我们对体内生物过程的理解存在重大空白。当研究人员观察到这两者如何协同工作时，他们发现许多细胞经历了一种以前未描述的炎症性细胞死亡。

通常，线粒体在细胞内不断移动，执行功能以提供能量。如果它们受损，就会产生活性氧种，这是一种会与周围结构发生化学反应的危险氧，导致细胞损伤。

当圣犹大科学家将先天免疫激活和营养限制结合时，他们通过显微镜发现受损的线粒体移动到细胞膜附近。这种接近使得这些活性氧种能够攻击细胞膜，直到其破裂或‘溶解’，最终导致炎症性细胞死亡。

“我们观察到这些线粒体长时间停留在细胞膜上，直到细胞在接触点发生破裂，”第一作者、圣犹达免疫学系的Yaqiu Wang博士说。

“这个机制并不属于任何其他细胞死亡途径，这表明线粒体过度溶解现象是一种全新的细胞死亡方式。”

当科学家们研究控制线粒体过度溶解的分子时，他们发现了一个大家熟知的代谢信号蛋白，mTOR。如果抑制或去除mTOR，细胞就会把线粒体从膜上拉回来，防止细胞破裂。

他们还发现，先天免疫和代谢信号在这个过程中非常重要，遗传证据显示，去除先天免疫受体也能阻止细胞死亡。

肿瘤治疗的试验性研究

研究人员还发现，肿瘤细胞中发生了微氧化裂解作用，这可能具有潜在的临床应用价值。最近及正在进行的临床研究已经尝试通过限制饮食来治疗癌症，以使肿瘤在资源匮乏的情况下得不到营养，这些研究的成功率参差不齐。此外，还有其他研究尝试使用先天免疫激活剂来治疗肿瘤。然而，目前尚无临床试验将这两种方法结合起来。

这项新研究表明，先天免疫激活和代谢干扰需要协同作用才能促进癌细胞死亡。Kanneganti和她的团队对此方法进行了测试。

“看到在禁食小鼠的肿瘤中注射了两天的促炎细菌成分以激活先天免疫后，肿瘤显著缩小，真是令人兴奋，”王说。

仅接受先天免疫激活剂的模型，或禁食但未接受先天免疫激活剂的模型，肿瘤大小均未减少。

相比之下，那些同时接受了先天免疫激活和禁食的实验组，其肿瘤大小显著减小，肿瘤内也出现了坏死现象，这是大量细胞死亡的迹象。这些细胞还显示出线粒体溶解的分子特征，包括在溶解的肿瘤细胞周围的线粒体。未来的研究将进一步探讨如何利用这一新颖通路来获得治疗效果。

“我们通过结合先天免疫和细胞死亡领域的想法发现了线粒体溶解，这两个领域通常是相对独立的科学领域，”Kanneganti说。

“通过这种方式，我们定义了一种机制，可以改善癌症治疗和其他治疗领域，展示了协同作用的潜力——无论是通过组合疗法的方法，还是通过结合不同研究领域的概念来提出科学问题并进行与治疗相关的基础研究。”

更多信息： Yaqiu Wang 等，先天免疫和代谢信号通过线粒体依赖的膜溶解诱导线粒体膜溶解，Cell (2025)。 DOI: 10.1016/j.cell.2025.11.002